A síndrome de Li-Fraumeni, ou LFS, é unha condición xenética que predispón aos individuos a unha variedade de cancros diferentes. As persoas con LFS adoitan desenvolver estes cancros antes da vida do que é típico na poboación xeral. Tamén pode haber un risco maior de segundo ou posterior cancro en LFS.
A síndrome foi recoñecido por primeira vez en varias familias que desenvolveron unha gran variedade de diferentes tipos de cancro, especialmente sarcomas, no inicio da vida.
Adicionalmente, os membros da familia parecían ter máis probabilidades de desenvolver cancros múltiples, novos e diferentes ao longo da vida. Frederick Li e Joseph Fraumeni, Jr., foron médicos que primeiro informaron sobre estes descubrimentos en 1969, e así é como LFS recibiu o seu nome.
Por que o risco máis alto de cancro?
As persoas con síndrome de Li-Fraumeni teñen un maior risco de cancro porque herdaron o que se coñece como unha mutación germinal nun xene importante chamado TP53.
A mutación de xermina é un cambio xenético que se produciu na liña de xermes dos pais do individuo afectado, é dicir, unha mutación ocorre inicialmente nas células dos ovarios ou testículos que orixinan ovo e esperma. As mutacións nestas células son os únicos tipos de mutacións que se poden pasar directamente á descendencia no momento da concepción cando o ovo eo esperma se atopan para formar un cigoto. Así, as mutacións xerminales afectarán a cada célula do corpo da nova descendencia; en contraste, as mutacións somáticas desenvolven nalgún lugar dun individuo nalgún momento despois da concepción, ou moito, moito máis tarde, e afectan un número variable de células no corpo.
As principais mutacións de xermina nas familias con LFS son as que afectan a función do xene TP53. No mundo da investigación sobre o cancro, o xene TP53 é tan crítico que foi chamado o "gardián do xenoma".
O TP53 é un xene supresor de tumores, é dicir, un xene que protexe unha célula a partir dun paso no camiño do cancro.
Cando este xene muta para que non funcione como se desexa, ou que a súa función sexa moi reducida, a célula pode avanzar ata o cancro, moitas veces en combinación con outros cambios xenéticos. As probas para as mutacións germinales TP53 foron desenvolvidas por primeira vez en 1990 cando se confirmou a conexión entre p53 e LFS. Desde entón, detéctanse case 250 mutacións ao longo do xene TP53 .
Unha mutación noutro xene, hCHK2, tamén se asociou con LFS, pero o seu significado non está claro. O xene HCHK2 é un xene supresor tumoral activado en resposta ao dano do ADN. Só un pequeno número de familias levan esta mutación e os afectados teñen un rango similar de tumores malignos como os que teñen as mutacións TP53.
Que alto é o risco?
Estímase que, en xeral, unha persoa con LFS ten un 50 por cento de posibilidades de desenvolver cancro aos 40 anos e ata un 90 por cento de probabilidades ata os 60 anos. Se ten LFS, o seu risco individual depende en parte Se vostede é varón ou femia, as mulleres adoitan ter un risco maior que os machos.
Se observas o risco de padecer cancro en homes e mulleres con LFS aos 50 anos, o risco de desenvolver cancro é o seguinte: 93 por cento para mulleres e 68 por cento para homes.
Se desenvolven cancro, as mulleres adoitan desenvolver ese cancro a unha idade máis avanzada: 29 anos, en promedio, fronte aos 40 anos de idade en homes.
O maior risco nas mulleres é principalmente debido ao cancro de mama de inicio previo, segundo o estudo de Mai e colegas. Estes investigadores tamén descubriron que, entre as mulleres que tiveron positivo por mutacións TP53, o cancro de mama era, de lonxe, a malignidade máis común. A incidencia acumulada de cancro de mama foi de aproximadamente o 85 por cento aos 60 anos. No mesmo estudo, o risco de cancro de mama aumentou significativamente durante os 20 anos da muller, confirmando que a detección do cancro de mama a partir dos 20 anos é unha boa práctica en mulleres con LFS.
Este nivel de risco para as mutacións de TP53 é comparable ao que se observa nas mulleres con mutacións en liña germinal en BRCA1 e BRCA2. Estes xenes subiron de relevancia con informes populares sobre probas xenéticas de mutacións BRCA1 / 2 e mastectomías preventivas (por celebridades como Angelina Jolie).
Cales son os núcleos de cancro involucrados?
Todo cancro pode desenvolverse en calquera persoa en calquera momento. Con todo, as persoas con LFS saben que teñen diagnósticos de cancro precoz e un risco elevado de vida de varios tipos de cancro "básicos", incluíndo os seguintes:
- Osteosarcoma : o tipo máis común de cancro que comeza nos ósos
- Sarcomas de tecidos brandos -un tipo de cancro que se desenvolve a partir de certos tecidos, como graxa, músculos, nervios, tecidos fibrosos, vasos sanguíneos ou tecidos profundos da pel.
- Cáncer de mama precoz
- Tumores cerebrais
- Leucemia: un cancro das células que forman sangue
- Carcinoma adrenal cortical: un cancro da crista adrenal, que é a capa externa das glándulas suprarrenales. As glándulas adrenais están encima dos riles e desempeñan un papel importante en varias funcións hormonais.
Nun estudo realizado en 1997 por Kleihues, o sarcoma máis comúnmente identificado no LFS foi osteosarcoma, correspondente a 12.6 por cento dos casos, seguido de tumores cerebrais (12 por cento) e sarcomas de tecidos brandos (11.6 por cento). Dos sarcomas de tecidos brandos, os rabdomiosarcomas (RMS) son os máis frecuentemente identificados. Outros sarcomas menos frecuentes incluídos inclúen fibrosarcomas (que xa non se consideran unha verdadeira entidade), fibroxantomas atípicos, leiomiosarcoma, liposarcoma orbital, sarcomas de sarro e sarcomas pleomórficos indiferenciados. As neoplasias hematolóxicas ou os cancros sanguíneos (como a leucemia linfoblástica aguda e o linfoma de Hodgkin) e os carcinomas adrenocorticales ocorreron cunha frecuencia de 4,2 e 3,6 por cento, respectivamente.
A medida que se identificaron máis familias con mutacións xenéticas típicas da LFS, implicáronse moitos máis tipos de cancro.
O espectro de cancro LFS expandiuse para incluír melanoma, pulmón, tracto gastrointestinal, tiroide, ovario e outros tipos de cancro.
Con base nas avaliacións tradicionais, o risco de desenvolver sarcoma de tecido brando e cancro cerebral parece ser maior na infancia, mentres que o risco de osteosarcoma pode ser maior durante a adolescencia e o risco de cancro de mama aumenta significativamente en torno aos 20 anos e continúa en máis vellos idade adulta. Estas estatísticas están suxeitas a cambios, porén, xa que as prácticas de probas de xenes de predisposición do cancro evolucionaron.
Como se define o síndrome de Li-Fraumeni?
Hai diferentes criterios e definicións para esta síndrome. Algúns son máis inclusivos que outros. O LFS clásico é a definición máis restrictiva, xa que require un diagnóstico de sarcoma antes dos 45 anos de idade, mentres que as definicións posteriores, como o criterio de Chompret, intentaron dobrarse no coñecemento científico en evolución sobre os tipos de tumores e sobre as idades no diagnóstico.
Criterios clásicos de LFS:
- Está diagnosticado cun sarcoma (un tipo de cancro que inclúe células de músculo / esqueleto / xuntas / orixe de graxa) antes dos 45 anos de idade e
- Un familiar de primeiro grao (pai, irmán ou fillo) con calquera cancro diagnosticado antes dos 45 anos de idade e
- Outro familiar de primeiro ou segundo grao (inclúe tías, tíos e máis) con calquera cancro diagnosticado antes dos 45 anos de idade ou un sarcoma diagnosticado a calquera idade.
Criterios de Li-Fraumeni (LFL):
- Os criterios do LFL arroxan unha rede máis ampla para incluír outros tipos de cancro e inclúen algúns familiares diagnosticados despois dos 45 anos de idade e hai dúas definicións en uso:
- Definición de abedul: son diagnosticados con calquera cancro infantil ou sarcoma, tumor cerebral ou carcinoma adrenocortical diagnosticado antes dos 45 anos de idade e un familiar de primeiro ou segundo grao con un cancro típico de Li-Fraumeni (sarcoma, cancro de mama, tumor cerebral, adrenocortical carcinoma ou leucemia) a calquera idade e un familiar de primeiro ou segundo grao con calquera cancro antes dos 60 anos de idade.
- Definición de Eels: Ten dous parentes de primeiro ou segundo grao con neoplasias relacionadas con Li-Fraumeni (sarcoma, cancro de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, cancro de próstata, cancro de páncreas) a calquera idade.
Criterios de Chompret:
- Ten un tumor pertencente ao espectro de tumor Li-Fraumeni (sarcoma de tecido brando, osteosarcoma, cancro de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia ou cancro de pulmón broncoalveolar) antes dos 46 anos e polo menos un primeiro ou segundo secundario. grao familiar cun tumor de Li-Fraumeni (excepto o cancro de mama, se ten cancro de mama) antes dos 56 anos de idade ou con múltiples tumores ou
- Ten varios tumores (excepto varios tumores de mama), dos cales pertencen ao espectro de tumores de Li-Fraumeni e o primeiro dos cales ocorreu antes dos 46 anos de idade ou
- Está diagnosticado con carcinoma adrenocortical ou tumor de plexo coroide, independentemente da historia familiar.
Segundo a revisión de LFS por parte de Schneider e colegas, polo menos o 70 por cento dos individuos diagnosticados clínicamente (é dicir, usando definicións como as anteriores) teñen unha mutación xerminal nociva identificable no xene supresor do tumor TP53.
Xestión de cancro
Se un individuo con LFS desenvolve cancro, recoméndase o tratamento de cancro de rutina, con excepción do cancro de mama, no que se recomenda a mastectomía, en vez de a lumpectomía, para reducir os riscos dun segundo cancro de mama e tamén para evitar a radioterapia.
Aqueles con LFS son aconsellamos a evitar a radioterapia sempre que sexa posible para limitar o risco de enfermidades secundarias inducidas pola radiación. Non obstante, cando a radiación é considerada médicamente necesaria para mellorar as posibilidades de supervivencia dunha malignidade dada, pode usarse a discreción do médico tratante e do paciente.
Proxección e vixilancia
Houbo unha crecente convocatoria para que os expertos formen un consenso sobre como se deben proxectar e coidar as familias con FLS. Desafortunadamente, mentres a ciencia está evolucionando rapidamente, aínda non existe ese consenso en todos os ámbitos.
Non se coñece a frecuencia das mutacións TP53 nocivas na poboación en xeral e a frecuencia real de FLS é descoñecida. As estimacións varían entre 1 de 5.000 e 1 de 20.000. A medida que máis familias se someten a probas TP53, a verdadeira prevalencia de LFS pode facerse máis clara.
Dirixíndose ao risco do cancro de mama
Nos Estados Unidos, as directrices da Rede Nacional de Cáncer Integral (NCCN) recomendan a RMN de mama anual de 20 a 29 anos e MRI e mamografía de 30 a 75 anos. En Australia, as directrices nacionais recomendan que se ofreza unha mastectomía bilateral, polo que se recomenda anualmente un MRI de mama de 20 a 50 anos. Schon e seus colegas recomenda que a opción para a mastectomía bilateral reducindo os riscos ou a detección de mama debe considerarse en mulleres sen cancro cunha mutación no xene TP53 .
Recomendacións NCCN
Con base na constatación de que o risco do cancro de mama aumenta significativamente despois da segunda década, as recomendacións incluíron que a mastectomía bilateral debería considerarse desde os 20 anos. O pico anual de risco de cancro de mama alcanza os 40-45 anos e diminúe, de tal forma que a mastectomía bilateral é menos propensos a beneficiar ás mulleres de máis de 60 anos.
- Coñecemento do peito, a partir dos 18 anos de idade, con exame periódico e consistente de mama.
- Exame clínico de mama, cada 6-12 meses, a partir dos 20 anos
- Idade entre 20 e 29 anos, selección anual de MRI de mama con contraste
- Idade 30-75 anos, selección anual de MRI de mama con contraste e mamografía con consideración de Tomosíntesis
- Idade> 75 anos, a xestión debe ser considerada individualmente.
- Para mulleres con mutación TP53 que se tratan con cancro de mama e que non tiveron unha mastectomía bilateral, a detección con MRI anual e mamografía debería continuar como se describe anteriormente.
- Cando se discute a opción de mastectomía reductora de risco, debe haber consellos sobre o grao de protección, o grao de risco de cancro específico para a idade, as opcións de reconstrución e os riscos competidores doutros tipos de cancro. Os aspectos psicosociais, sociais e de calidade de vida de someter a mastectomía que reducen o risco deberían incluírse nestas discusións.
Addressing Other Risk of Cancer
Recomendacións NCCN
- Exame físico completo que inclúe o exame neurolóxico cun alto índice de sospeita por cancro raro e segundo tumor maligno en superviventes do cancro cada 6-12 meses.
- Colonoscopia e endoscopia superior cada 2-5 anos a partir dos 25 anos ou 5 anos antes do primeiro cancro de colon coñecido na familia (o que vén primeiro).
- Exame dermatolóxico anual a partir dos 18 anos.
- MRI anual do corpo enteiro
- A IRM anual pode realizarse como parte da MRI total ou como un exame por separado.
Outras formas de proxección e vixilancia
Houbo unha proba piloto de tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) / TC en adultos con LFS que detectaron tumores en tres de 15 individuos. Estas exploracións PET-CT, aínda que son xeniais para atopar certos tumores, tamén aumentan a exposición á radiación cada vez que se realizan, polo que este método de detección foi interrompido e cambiou a resonancia magnética do corpo enteiro para adultos con variantes nocivas TP53 .
Varios grupos de investigación comezaron a utilizar un programa intensivo de cribado, incluíndo resonancia magnética de corpo enteiro rápido, resonancia magnética cerebral, exame abdominal de ultrasóns e probas de función cortical suprarrenal. Este tipo de programa de vixilancia pode mellorar a supervivencia das persoas con LFS ao detectar tumores antes de que apareza algún síntoma, pero se necesitan máis estudos para demostrar que este tipo de réxime funciona en adultos e nenos con LFS.
Persoas con LFS preguntáronse sobre as súas actitudes cara á vixilancia do cancro, e a maioría parece crer no valor da vixilancia para detectar tumores nunha fase temprana. Tamén informaron un sentido de control e seguridade asociados coa participación nun programa de vixilancia regular
Probar nenos para as mutacións TP53
É posible probar nenos e adolescentes para as mutacións de marca de LFS, pero xurdiron preocupacións sobre os posibles riscos, beneficios e limitacións de facelo, incluíndo a falta de probas de estratexias de vixilancia ou de prevención e as preocupacións sobre estigmatización e discriminación.
Recoméndase que a proba de individuos menores de 18 anos para as variantes patógenas TP53 se realice dentro dun programa que proporcione información e asesoramento previo á proba e post-test.
> Fontes:
> Ballinger ML, A mellor, Mai PL, et al. Vixilancia de referencia no síndrome de Li-Fraumeni utilizando imaxes de resonancia magnética do corpo enteiro: un metanálisis [publicado en liña o 3 de agosto de 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Síndrome de Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon e Marc Tischkowitz. Implicacións clínicas das mutacións xerminais no cancro de mama: TP53. Res Treat Cancer Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Mellor AF, Peters JA, et al. Riscos dos primeiros e posteriores tipos de cancro entre os portadores da mutación TP53 na cohorte NCI LFS. Cáncer . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Pautas de práctica clínica NCCN en oncoloxía 1.2018 - 3 de outubro de 2017: avaliación xenética / familiar de alto risco: mama e ovario. Pautas de práctica clínica NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Versión 2009 dos criterios de Chompret para o síndrome de Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.