Explorando os biomarcadores que poden prever a probabilidade de que o seu cancro se reduza
A idea de usar o sistema inmune propio dunha persoa para combater o cancro non é novedosa, pero conseguir que este concepto se traduza na práctica médica foi unha dura batalla.
A boa noticia é que co éxito recente de fármacos chamados inhibidores de control inmune , o uso da inmunoterapia para tratar o cancro foi revitalizado. Agora, ademais de desenvolver máis inhibidores de control inmune, os investigadores están a atopar formas de identificar mellor os mellores candidatos para estas drogas.
Noutras palabras, os expertos queren unir os pacientes que máis probabilidade de beneficiarse deste tipo de inmunoterapia, o que significa que o seu cancro é máis probable que se contrae ou se desvanezca como resultado deste tratamento.
As respostas non son directas, polo que paga a pena levar moito tempo para comprender os principios básicos desta investigación.
Resposta ao Bloqueo de Checkpoint Inmune: Biomarcadores
Os investigadores están a investigar formas de identificar as inmunoterapias que serán máis efectivas para cada paciente. Idealmente, un oncólogo (un médico especializado no tratamento do cancro) quere probar as células canceríxenas dunha persoa para un biomarcador (ou biomarcadores múltiples).
Estes biomarcadores predicirían a probabilidade dunha persoa de responder a unha inmunoterapia específica. Deste xeito, o tempo eo potencial de efectos adversos non se gastan nun fármaco que xa se sabe que é menos efectivo para ese tipo de células cancerosas.
Tres exemplos de biomarcadores de cancro que poden axudar a predecir a resposta dunha persoa a inhibidores do control inmune inclúen:
- Expresión de PD-L1 (se as células dentro dun tumor expresan unha proteína chamada death-ligand 1)
- Carga mutacional (se as células dentro dun tumor teñen altas taxas de mutacións xenéticas)
- Estado de reparación inadecuado (se as células dentro dun tumor son deficientes ou non aptos para a reparación)
Exploraremos estes tres biomarcadores con máis detalle.
Deste xeito, pode comprender un pouco a ciencia detrás de por que un inhibidor do punto de verificación do sistema inmune pode funcionar para unha persoa e non outra.
Expresión PD-L1
O PDL-1 é unha proteína expresada na superficie dalgunhas células cancerosas. O seu propósito é enganar o sistema inmunitario para pensar que estas células cancerígenas son saudables ou "boas". Deste xeito o tumor evita un ataque ao sistema inmunitario: unha táctica furtiva, aínda sofisticada e evasiva.
Non obstante, agora hai medicamentos que bloquean o PD-L1 . Deste xeito, o cancro é detectado polo sistema inmunitario porque as células cancerosas perderon a máscara, por así dicilo. As drogas que bloquean o PD-L1 son chamadas inhibidores do punto de verificación do sistema inmunitario e inclúen:
- Tecentriq (atezolizumab): bloques PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloques PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloques PD-L1
Estas drogas foron útiles para tratar varios tipos de cancro como o cancro de vejiga, o cancro de pulmón non pequeno e o cancro de pel de Merkel.
Tamén hai inhibidores de control inmune que bloquean o PD-1 (que se une ao PD-L1 e tamén pode ser expresado por células cancerosas) e inclúen:
- Opdivo (nivolumab): bloques PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloques PD-1
A investigación mostra que estas drogas son útiles para tratar cancros como melanoma, cancro de pulmón de células non pequenas, cancro de ril, cancro de vexiga, cancro de cabeza e pescozo e linfoma de Hodgkin.
Na busca de biomarcadores que determinan a probabilidade de que unha persoa responda a unha das drogas anteriores, os investigadores comezaron a probar as células cancerosas para a PD-L1. De feito, mentres a investigación mostra que a expresión de PD-L1 é o único factor máis relacionado coa resposta a un bloqueador PD-L1 ou PD-1, aínda hai que facer máis investigacións.
Noutras palabras, a expresión de PD-L1 por si soa non pode ser un indicador suficiente de se o cancro dunha persoa se contraerá ou desaparecerá cunha das drogas antes mencionadas. Non é un biomarcador perfecto, pero bo ata agora.
Carga mutacional
Ademais da expresión de PD-L1 sobre as células cancerosas, os investigadores estudaron a relación entre a carga mutacional dun tumor ea súa resposta a un inhibidor de control inmune.
En primeiro lugar, para entender cal é a carga mutacional, ten que entender o que é a mutación e como se relaciona co cancro.
Que é unha mutación?
A mutación é un cambio na secuencia de ADN que compón un xene. As mutacións poden ser hereditarias (o que significa que foron pasadas dos teus pais) ou adquiridas.
Con mutacións adquiridas, a mutación só está presente nas células somáticas (todas as células do corpo, pero as células de ovo e esperma), polo que non se poden pasar á seguinte xeración. As mutacións adquiridas poden ocorrer a partir de factores ambientais, como o dano ao sol ou o tabaquismo, ou dun erro que ocorre cando o ADN dunha célula se está copiando (chamado replicación).
Do mesmo xeito que nas células normais, as mutacións adquiridas tamén se producen nas células cancerosas e certos tipos de cancro teñen maiores taxas de mutacións que outras. Por exemplo, dous tipos de cancro que teñen un elevado número de mutacións somáticas son o cancro de pulmón , a exposición ao fume de cigarro e ao melanoma , desde a exposición ao sol.
¿Que é unha alta mutación?
Hai investigacións que suxiren que os tumores con altas taxas de mutacións somáticas (maior carga mutacional) son máis propensos a responder aos inhibidores do control inmune que aos tumores con menores taxas de mutacións xenéticas.
Isto ten sentido porque, con máis mutacións, un tumor sería teoricamente máis recoñecible para o sistema inmunitario dunha persoa. Noutras palabras, é difícil ocultarse con todas esas anormalidades da secuencia xenética.
De feito, estas novas secuencias de xenes acabaron creando novas proteínas específicas de tumores denominadas neoantigenas. Son estes neoantigenos que son esperanzadamente recoñecidos polo sistema inmunitario e atacados (chamados neoantigenos de cancro inmunoxénico porque provocan unha resposta inmune).
Estado de reparación non coincidente
O corpo humano pasa por un proceso de reparación constante para resolver os erros de ADN feitos durante a replicación celular. Este proceso para a reparación de erros de ADN denomínase reparación de desacordo.
A investigación sobre os inhibidores do control inmune revelou que o estado de reparación de desacordo dun tumor pode usarse para predecir a resposta dunha persoa á inmunoterapia. Específicamente, os tumores que son deficientes para a reparación inadecuada (o que significa que as dúas copias do xene de reparación non coinciden son mutantes ou silenciados) non poden reparar os erros do ADN.
Se as células cancerosas teñen unha capacidade reducida para reparar o dano do ADN, poden acumular moitas mutacións que o fan recoñecer polo sistema inmunitario . Noutras palabras, comezan a verse cada vez máis diferentes das células normais (non cancerosas).
A investigación mostra que os tipos de cancro con insuficiencia de reparación non conteñen moitos glóbulos brancos que deixaron o torrente sanguíneo para entrar no tumor, signo dunha resposta inmune robusta e unha indicación de que este cancro é moito máis vulnerable á inmunoterapia.
Isto contrasta cos cancros competentes para o desprazamento-reparación, con pouca infiltración de tumor de glóbulos brancos.
Cáncer e sistema inmune: unha interacción complexa
O xurdimento das inmunoterapias que teñen como obxectivo as proteínas de checkpoint trouxo emoción e esperanza a aqueles que tratan e soportan o cancro. Pero dado o biomarcador imperfecto da expresión de PD-L1, hai que identificar e investigar outros biomarcadores confiables. Aínda que a carga mutacional eo desajuste da reparación do ADN son inicios xeniais, as probas aínda deben ser validadas para o seu uso en pacientes.
Con iso, determinar a posibilidade dunha persoa de responder a unha inmunoterapia específica probablemente proceda dunha análise de varios tipos de datos: o perfil xenético do tumor, por así dicilo.
Unha palabra de
Nunha nota final, é importante non estar demasiado atascado cos detalles complexos aquí presentados.
En vez diso, comprende que, aínda que prometendo e tremendamente excitante, os inhibidores de control inmune só están aprobados pola FDA para tratar tipos e etapas específicos de cancro. Poden ou non ser a resposta para vostede ou un ser querido, pero demostran un tremendo progreso no desenvolvemento de novos tratamentos para o cancro. De calquera xeito, mantéñase esperanzado e continúe a súa viaxe flexible.
> Fontes:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. A inmunoterapia do cancro: o comezo do fin do cancro? BMC Med . 2016 5 de maio; 14: 73.
> Le Dt et al. Bloqueo PD-1 en tumores con deficiencia de reparación. N Eng J Med . 2015 25 de xuño; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Validación de biomarcadores para predicir a resposta a inmunoterapia en cancro: Volume 1: validación preanalítica e analítica. J Immunother Cancer . 2016 nov. 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Dano de ADN e biomarcadores de reparación de resposta inmunoterapia. Cancer Discov . 2017 Xullo; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principios da inmunoterapia do cancro. Atkins MB, ed. Actualizado. Waltham, MA: UpToDate Inc.