O seu corpo ten diferentes tipos de glóbulos brancos. Unha especie, o linfocito , vén en dous tipos principais: a célula B e a célula T. Aquí, no contexto do tratamento do cancro, estamos principalmente preocupados por ese segundo tipo, a célula T.
Entón, cal é a terapia de células T do receptor de antíxenos quiméricos (CAR)? En resumo, é unha terapia de vangarda que genera xeneticamente as súas propias células T para mellorar o recoñecemento e atacar o cancro dentro.
É un dos múltiples tipos de inmunoterapias que se están explorando. Se estás interesado na biotecnoloxía detrás deste tipo de terapia, unha explicación máis detallada sobre como funciona a terapia con células T CAR ofrece esa perspectiva.
Aquí, o foco destas "terapias de vida" e outros tratamentos similares que traballan coas células T: "soldados do sistema inmunitario" do teu corpo, para combater o cancro ao recoñecer e atacar as células tumorais. Algunhas terapias de cancro que usan as células T do seu corpo xa foron aprobadas e outros esperan que sigan moi pronto.
Pavimentando o camiño cos tratamentos inmunes
Frenar co sistema inmune do seu corpo para tratar de combater o cancro non é completamente novo. De feito, hai exemplos de tales terapias (que se centran na resposta das células T) que xa recibiron a aprobación da FDA: sipuleucel-T, ipilimumab e blinatumomab, por exemplo.
Tratamento | Tipo de cancro | Acción do sistema inmune |
Sipuleucel-T (provenge) | Determinados casos de cancro de próstata avanzado |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Determinados casos de cancro de pel melanoma maligno |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Leucemia linfoblástica aguda precursora de células B recidivante ou refractaria (ALL) en adultos e nenos |
|
Un deles, sipuleucel-T, soa moi parecido a unha terapia con células T de CAR porque usa as células inmunitarias que primeiro se recollen do torrente sanguíneo de forma individual e posteriormente procesadas no laboratorio; son activados e realizados para ser máis sensibles ás células tumorais, e despois infundidos de novo no sangue como terapia.
O Sipuleucel-T considérase unha "vacina autóloga" ou unha "inmunoterapia celular autóloga", e non unha terapia con células T de CAR porque as células inmunitarias están sendo adestradas para responder, en lugar de manipularse xeneticamente para responder ás células tumorais .
Os inhibidores do punto de control inmune, como ipilimumab (arriba), traballan cos distintos mecanismos do sistema inmunolóxico de "aplicar os freos" ou "bater o pedal do gas" no sistema inmunitario do corpo, para intentar aproveitar as súas defensas inmunitarias contra o cancro. Ipilimumab é só un exemplo dun medicamento que funciona deste xeito. Outro exemplo dun inhibidor de control inmune é pembrolizumab (Keytruda), que ten como obxectivo un "interruptor de encendido" para as células T, chamado PD-1.
Terapias móbiles CAR-T: verdadeiras "drogas vivas"
As terapias celulares CAR-T, porén, son claramente a súa propia entidade distinta. As células T son eliminadas do seu corpo, xenéticamente programadas para recoñecer e matar mellor as células tumorais e, posteriormente, volver a introducirse como a terapia viva. As células poden ser deseñadas e cultivadas en tan só 21 días e despois son infundidas de novo no sangue.
A terapia con células T de CAR non é o tipo de terapia que se usaría antes de probar outros tratamentos, polo menos, non actualmente. Estes tratamentos máis novos xeralmente xorden do lamentable feito de que, para pacientes con enfermidades de fase tardía, os tratamentos tradicionais de cancro, incluíndo cirurxía, quimioterapia e radioterapia, moitas veces ofrecen eficacia limitada.
Así, ata o momento, as terapias de células CAR-T só estiveron dispoñibles para os pacientes que se matricularon en ensaios clínicos, xa que os tratamentos son considerados investigativos en EE. UU., Pero isto pode cambiar pronto. As terapias de células CAR-T poderían ser aprobadas pola FDA e dispoñibles fóra dos ensaios clínicos en 2017-2018.
A continuación amósase unha breve lista de algúns dos principais candidatos que se están desenvolvendo clínicamente.
CTL019 (tisagenlecleucel) de Novartis
CTL019 é unha terapia de células T baseada no receptor antigénico quimérico CD19.
Empecemos por desempaquetar la frase anterior: CD19 é unha molécula en certas células inmunitarias chamadas células B e estas células poden ser a fonte de certos tipos de leucemia e linfoma .
Unha dosis única de CTL019 trouxo remissions longas e posiblemente curacións (aínda non sabemos) a decenas de pacientes en estudos que quedaron sen opcións de tratamento.
Aquí hai un deterioro das enfermidades para as que CTL019 está sendo considerado actualmente:
- CTL019 recibiu a designación de Terapia de Intervención FDA para o tratamento de pacientes adultos con linfoma de células B difusa e recidivante / refractaria (DLBCL). (Os linfomas son xeralmente categorizados en dous grupos básicos: Hodgkin e non Hodgkin. O tipo máis común de linfoma non Hodgkin é DLBCL).
- CTL019 tamén está aprobado para o tratamento de pacientes pediátricos e adultos novos recidivantes ou refractarios con leucemia linfoblástica aguda (ALL).
CTL019 recibiu un voto unánime (10-0) de aprobación do Comité Asesor de Medicamentos Oncolóxicos da FDA, o que significa que as cousas parecen prometedoras para a súa aprobación definitiva. Novartis pretende que o CTL019 sexa aprobado para o tratamento de células B recidivadas ou refractarias en pacientes pediátricos e adultos novos. A leucemia é o cancro de infancia número uno e ALL é a forma máis común, responsable dun 25 por cento dos cancros infantís. Existen diferentes tipos de TODOS, incluídos todos os ALL-T e T-cell ALL, e os subtipos dentro poden levar os seus propios pronósticos.
CTL019 está actualmente baixo revisión prioritaria ea aprobación oportuna faría que a primeira terapia celular CAR-T estea dispoñible. O tratamento de células T da CAR estaría dispoñible só para o reducido número de nenos e adultos novos cuxa leucemia non responde ao coidado estándar. Estes pacientes normalmente teñen un mal pronóstico, pero no ensaios pivotantes que proban a terapia en case unha ducia de países, o 83 por cento dos pacientes entrou en remisión. Un ano despois, quedaron dous terzos.
Debido a que o tratamento destrúe non só as células B leucémicas, senón tamén a variedade sa e xerminante, os pacientes necesitan tratamento para protexelos da infección. Reciben infusións de globulinas inmunes cada poucos meses como medida protectora.
Un dos efectos secundarios máis comúns denomínase síndrome de liberación de citoquinas, que causa febre alta e síntomas de gripe que, nalgúns casos, poden ser tan perigosos que o paciente acaba en coidados intensivos. A outra gran preocupación é a neurotoxicidade, o que pode provocar confusión temporal ou inflamación cerebral potencialmente fatal.
Para tratar de asegurar a seguridade do paciente, Novartis non planea un despregamento de produtos típico, cun medicamento empuxado de forma tan ampla e agresiva como sexa posible. A empresa designará de 30 a 35 centros médicos para administrar o tratamento. Moitos deles participaron no ensaio clínico, e todos obtiveron un amplo adestramento.
Axicabtagene Ciloleucel por Kite Pharma
Con sede en Santa Mónica, California, Kite Pharma é unha empresa que se enfoca na terapéutica celular de enxeñeiros receptores de células T e células T. Kite está a desenvolver unha terapia de células T CAR chamada axicabtagene ciloleucel, que actualmente está sendo revisada de forma prioritaria en EE. UU. Para o tratamento de pacientes con linfoma non-Hodgkin (NHL) agresivo refractario. Os pacientes con NHL agresivo refractario afrontan un profundo pronóstico, con só un 50 por cento de probabilidades de sobrevivir seis meses. Isto subliña a urxente necesidade médica destes pacientes.
Do mesmo xeito que o CTL019, o axicabtageno ciloleucel tamén se dirixe ao antígeno CD19, unha proteína expresada na superficie celular de linfomas e leucemias da célula B. As células T do paciente están deseñadas para expresar un receptor antíxeno quimérico (CAR) para fixar o antígeno CD19.
No proceso de aprobación e aprobación de fármacos, o axicabtagene ciloleucel ten un perfil similar ao de CTL019, xa que o foco en neoplasias malignas que teñen orixe B celular, pero a célula B ALL non parece formar parte do seu desenvolvemento clínico neste momento.
Aquí hai un deterioro das enfermidades para as que actualmente se está a considerar cilocelix axicabtageno:
- Axicabtagene ciloleucel recibiu o estatuto de Denominación de Terapia Breakthrough para o linfoma celular B difuso grande (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL) e linfoma mediastinal primario B-cell (PMBCL) polo apoio regulador da FDA de Estados Unidos e medicamentos prioritarios (PRIME) para DLBCL na UE.
A aceptación como unha Terapia Breakthrough pola FDA está soportada polos datos do ensaio ZUMA-1 Phase 2 que cumpriu co punto final primario da taxa de resposta obxectiva (ORR) rexistrada tras unha única infusión de axicabtagene ciloleucel cun 82 por cento (p <0.0001). Nunha mediana de seguimento de 8,7 meses, o 44% dos pacientes tiveron unha resposta continua, que incluíu o 39% dos pacientes en resposta completa (CR).
Os eventos adversos comúns inclúen o esgotamento das células saudables que combaten a infección e axudan a coagulación do sangue. Do mesmo xeito que co CTL019, un dos efectos secundarios máis comúns denomínase síndrome de liberación de citoquinas, que causa febre alta e síntomas similares á gripe que, nalgúns casos, pode ser tan perigoso que o paciente acabe en coidados intensivos. A encefalopatía pode producir confusión temporal ou inflamación cerebral potencialmente fatal. Houbo tres mortes ao longo do proceso de rexistro non debido á progresión da enfermidade, dos cales dous eventos consideráronse relacionados co cilocelule axicabtageno. Unha vez máis, o desenvolvemento clínico destes fármacos deberá proceder con cautela.
GoCAR-T, candidato a tumores sólidos de Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas, baseado en Bellicum Pharmaceuticals, Inc., ten candidatos a drogas que inclúen o BPX-601 (candidato GoCAR-T, para tumores sólidos, deseñado co interruptor de activación iMC propietario para mellorar a eficacia, fase I) e BPX-701 (alta -Finidad TCR candidato, para tumores sólidos , deseñado co interruptor de seguridade CaspaCIDe, fase I).
Entón, que significa todo isto? Esencialmente, este grupo está a traballar na refinación da tecnoloxía de células T CAR, de modo que permita ao clínico ter máis control sobre a resposta da célula T. As células GoCAR-T están deseñadas para ser totalmente activadas cando están expostas tanto ás células cancerosas como a un axente chamado rimiducida. Así, idealmente, o clínico sería capaz de controlar o grao de activación das células CAR-T axustando a programación da administración rimiducida, pero a morte celular aínda se produciría de forma dependente do tumor.
Outros candidatos
Juno é unha empresa que agora se centra en JCAR017, un produto de células CAR-T que ten como obxectivo o CD19. Juno está buscando obter JCAR017 no mercado desde o 2018 para a NHL. A compañía está asociada con Celgene nestes esforzos.
ZIOPHARM Oncology ten un produto específico de CD19 e está a traballar nunha terapia con células T TIC específicas para CD33 para leucemia mieloide aguda recidivante / refractaria (AML). NantKwest é unha empresa de inmunoterapia centrada no uso de células de asasino natural (NK) para tratar o cancro, enfermidades infecciosas e enfermidades inflamatorias.
A plataforma NK baseada en células da compañía foi deseñada para inducir a morte celular contra o cancro ou as células infectadas por tres modos de acción diferentes: matar directa usando células NK activadas (aNK); matanza por medio de anticorpos usando haNKs e matanza activa dirixida usando taNKs.
Unha palabra de
Algúns dos primeiros resultados da terapia celular CAR-T foron moi emocionantes, ofrecendo novas terapias a grupos de pacientes que nunca tiveron tales opcións. Non obstante, tamén houbo fallos e un pouco de resolución de problemas para facer que estas terapias sexan o máis efectivas posible coa menor cantidade de toxicidade.
A medida que os investigadores aprendan máis sobre a resposta inmune que se aproveita nestas terapias e sobre o impacto sobre as neoplasias malignas, debe xurdir unha imaxe máis clara dos riscos e beneficios.
> Fontes:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Avances actuais na inmunoterapia con cancro de células T. Inmunoterapia . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, e outros. Persistencia de células plasmáticas de longa duración e inmunidade humoral nos individuos que responden á terapia de células T de CAR dirixida por CD19. Sangue. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite recibe a Revista Prioritaria de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos para Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Acceso xullo de 2017.
> Morris CE, Stauss HJ. Optimización da terapia xénica do receptor de células T para tumores malignos hematolóxicos. Sangue . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapia terapéutica de células T TIC orientada a CD19 para tumores malignos hematolóxicos: interpretación dos resultados clínicos ata a data. Sangue . 2016; 127 (26): 3312-3320.