Moito ocorreu na xenética desde os anos 50 cando os famosos científicos Watson e Crick descubriron a estrutura do ADN. Na década de 1960, os científicos descubriron que unha gran cantidade de ADN humano existía entre xenes "bona fide" e consistía en secuencias repetidas do chamado lixo ADN, no sentido de que os investigadores da época non podían entender o que o código estaba destinado.
A investigación na década de 1970 mostrou que tamén se atoparon moitas secuencias non codificantes nos xenes, que interromperon as rexións de codificación de proteínas. Foi todo o material xenético realmente chatarra? Por suposto que non! Simplemente percibíase como tal por mentes que non sabían que facer con el naquel momento.
Que hai de verdade no noso ADN?
Resulta que só un cinco por cento do ADN humano codifica unha proteína, segundo estimacións. Así, para científicos de décadas pasadas, o 95 por cento do ADN sería considerado lixo.
Que tal 2016, 2017 e máis aló? Cando se trata do ADN humano, aínda hai un territorio pouco recoñecido e non recoñecido. Con todo, o microRNA foi un descubrimento importante e outro relevante para pacientes con cancro de varias maneiras.
¿Que é o microARN (miARN)?
Pode ter oído falar de ARN mensaxeiro na bioloxía da escola secundaria. É esa molécula que usa o corpo para facer novas proteínas e está formado usando o ADN como modelo.
Ademais, léase por ribosomas no acto de síntese de proteínas ou tradución, para facer unha nova proteína.
O micro-ARN é moi diferente. MicroRNA, ou miARN, é un tipo de ARN que non pretende ser descodificado nunha proteína. En realidade é máis pequeno, unha secuencia de código moito máis curta que as elaboradas secuencias que din ao corpo como construír unha proteína, como a insulina, por exemplo.
Entón, se non codifica unha proteína, cal é a súa función? Ben, o MiRNA actúa para regular os xenes a través de procesos coñecidos como 'silencio de RNA' e 'regulación post-transcripcional da expresión génica'. Estes termos explícanse un pouco máis abaixo.
O papel do MiRNA en cancro
O descubrimento dos miRNAs e outros RNA non codificantes ten moitas implicacións importantes e algúns deles poden ser especialmente relevantes para pacientes con cancro, como aqueles con tumores hematolóxicos malignos.
Os miRNA teñen a súa influencia regulando como o corpo vai desde ADN a ARN a proteína. Cando a proteína de interese resulta ser unha proteína relacionada co cancro ou un composto atopado en vías biolóxicas clave do cancro, entón esa regulación por miARN pode ter un papel significativo.
Moitos tipos de miRNA diferentes foron reportados fóra de alcance, ou en termos científicos, desregulados, en pacientes con varios tipos de cancro. Nas células cancerosas, estes miRNA non están baixo a regulación adecuada que se observa nas células saudables e, polo tanto, poden producirse niveis anormais de miRNAs e respostas celulares anormais. Esta observación sobre os miRNAs debe levar á hipótese de que os miRNAs están implicados no desenvolvemento do cancro e na progresión do cancro, unha vez iniciado.
MiRNA entendíase por primeira vez en términos de varios tipos de cancro ou tumores malignos prototipos, incluíndo leucemia linfocítica crónica (CLL ), mieloma múltiple (MM), linfoma de células T cutáneas e linfoma celular de manto. De feito, o campo do miRNA no cancro realmente comezou cando un grupo de investigación demostrou que dous miRNAs-miR-15 e miR-16 estaban situados nunha parte dun cromosoma que se perde ou elimina con frecuencia na leucemia linfocítica crónica.
Firmas MiRNA
Desde entón, os investigadores estiveron traballando en "sinaturas de miARN", é dicir, diferentes perfís de niveis de miRNA elevados ou reducidos que poden ser característicos dalgún atributo dun determinado cancro.
Por exemplo, unha determinada firma de miRNA podería asociarse a un comportamento máis agresivo. Cando se usa deste xeito, as sinaturas de miARN tamén se denominan biomarcadores.
MiARN no tratamento do cancro
O papel do miRNA no tratamento do cancro actualmente está previsto como complementario, no sentido de que os tratamentos novos e mellores poden ser mellor dirixidos a pacientes adecuados que usen as sinaturas de miARN. Unha visión para o futuro é que o seu médico poida dicir algo así como: "O seu cancro ten unha sinatura miRNA que está asociada a resultados mellorados con este novo réxime de tratamento, polo que quizais desexe considerar esta opción de tratamento máis seria".
Os investigadores tamén están analizando a posibilidade de utilizar micro-ARN como "supresores de tumores" facéndolles entrar directamente dentro das células cancerosas. Os miRNAs e outros RNA non codificantes son secuencias moi curtas, o que os fai perfectos para un proceso chamado transfección, que usa virus para transportar as secuencias en xogo.
Outra área de interese con respecto ao uso de miRNAs é dirixir esas células cancerosas resistentes á quimioterapia ou a radiación. Mesmo cando a terapia convencional elimina máis do 98 por cento das células cancerosas, as chamadas células nai do cancro (as células cancerosas que ocultan) poden quedar recidivas. Se as células cancerosas de aleiamento poden ser obxecto de miRNAs ou outros RNA non codificantes, só ou en combinación con outras terapias, isto representaría un avance terapéutico. Os ensaios clínicos que utilizan miRNA terapéuticamente para o cancro de fígado e o cancro de pulmón xa foron publicados, aínda que se necesitan máis estudos.
MiRNA en CLL
En Occidente, CLL é a leucemia máis frecuente en adultos. Un cambio cromosómico común asociado a CLL é a eliminación dunha parte do cromosoma 13. ¿Que podería ter a información xenética tan importante que a súa eliminación conduce ao cancro? Ben, este ADN perdido se atopou para codificar aos miRNAs. Esta observación leva á hipótese de que os dous miRNAs en particular - chamados miR-15a e miR-16-1 poden estar implicados como un acontecemento precoz no desenvolvemento de CLL.
Tamén no CLL - ademais dun posible papel no desenvolvemento do cancro, os miRNA poden ter un papel na resistencia á quimioterapia. A resistencia á fludarabina, unha droga de quimio, asociouse con cambios nos niveis de dous micro RNA chamados miR-18, miR-22 e miR-21.
MiRNA en mieloma múltiple
Nos últimos anos, os investigadores determinaron que os miRNA son expresados de forma diferente en persoas con mieloma múltiple ou MM.
De feito, un grupo de investigadores -Pichiorri e colegas- usaron o que se sabe sobre as sinaturas de miARN para perfilar as distintas manifestacións do mieloma . A célula plasmática é un glóbulo branco que pode producir anticorpos, e esta familia de células -un membro da familia de linfocitos B- se canaliza en MM. Mieloma múltiple pode desenvolverse a partir dunha condición benigna chamada gammopatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS), e este grupo de investigación atopou diferenzas a medida que procede de células plasmáticas saudables a MGUS benigno pero precanceroso, a MM, a malignidade plena.
En 2008, Pichiorri e colegas informaron un profundo perfil de expresión de miRNA de células plasmáticas normais, MGUS e MM. A evidencia crecente indica que os miRNA funcionan perfectamente como reguladores do desenvolvemento celular mentres que o corpo está a facer células sanguíneas saudables ou durante a hematopoyese normal e saudable; pero ese cambio de miARN pode estar implicado ou pode acompañar outros cambios no camiño cara a malignidade. O procesamento deficiente de miRNAs tamén se asociou con mieloma múltiple de alto risco.
Luz ultravioleta e MiRNA no melanoma
Os miRNA tamén se poden usar para axudar a aclarar a susceptibilidade do cancro. Un estudo recente explorou as conexións entre a exposición á radiación ultravioleta eo desenvolvemento do melanoma en mulleres novas voluntarias. Oito mulleres saudables e de pel clara entre as idades comprendidas entre 31 e 38 foron comparadas con nove mulleres de pel clara de entre 35 e 46 anos que desenvolveran melanoma .
Os melanocitos son aquelas células que fan melanina, o noso pigmento humano, que é responsable de cousas como o pelo, a pel e a cor dos ollos. Os melanocitos tamén son células que se fan cancerosas no melanoma. Nos estudos, a exposición de pel a raios UV alterou o equilibrio da expresión de miRNA nas células normais de melanocitos humanos, pero estes cambios de ARNm inducidos por UV diferían drasticamente entre as mulleres saudables e aqueles con antecedentes de melanoma que suxerían que os melanocitos en certos As persoas, aínda que aparentemente normais, xa responden de forma diferente aos raios UV, o que pode explicar o seu risco para o futuro desenvolvemento do cancro.
Curiosamente, os melanocitos de individuos sans, despois da exposición á mesma radiación UV, non reflectían estes cambios. Estes descubrimentos que dependen importantemente da expresión do micro-ARN poden axudar aos científicos a comprender mellor o inicio do melanoma e como se lles impide, ademais de impulsar novas ideas de investigación e estratexias terapéuticas.
Fontes
Portin P. O nacemento e desenvolvemento da teoría de ADN da herdanza: sesenta anos dende o descubrimento da estrutura do ADN. J Genet. 2014; 93 (1): 293-302.
Moussay E, Palissot V, Vallar L, et al. Determinación de xenes e microRNAs implicados na resistencia á fludarabina in vivo na leucemia linfocítica crónica. Cáncer Molecular. 2010; 9: 115.
Pichiorri F, De Luca L, Aqeilan RI. MicroRNAs: novos xogadores en mieloma múltiple. Fronteiras en Xenética . 2011; 2: 22.
Sha J, Gastman BR, Morris N, e outros. A resposta dos microRNAs ao UVR solar en melanocitos residentes na pel difiere entre os pacientes con melanoma e as persoas sanas. PLoS ONE 2016; 11 (5): e0154915. doi: 10.1371 / journal.pone.0154915.
Segura MF, Greenwald HS, Hanniford D, e outros. MicroARN e melanoma cutáneo: do descubrimento ao pronóstico e á terapia. Carcinogénesis . 2012; 33: 1823-1832.