O noso sistema inmunitario son verdadeiras marabillas: mantéñense baixo o control das nosas bacterias intestinais; eles loitan contra unha presa de virus invasores e erradican con éxito a maioría dos cancros ao comezo moito antes de que se converten nun problema. Os descubrimentos importantes no campo da inmunoterapia nos últimos 20 anos levaron a novos desenvolvementos importantes nas terapias que melloran a función do sistema inmunitario.
Evolución da inmunoterapia
Antes de revisar as opcións de inmunoterapia para o cancro de próstata, observe que houbo moitos inicios falsos e declaracións prematuras de vitoria no camiño cara á inmunoterapia efectiva. Por exemplo, a FDA aprobou a interleucina 2 para melanoma fai 20 anos. Malia unha taxa de resposta de só 10 por cento e efectos severamente tóxicos, a interleucina 2 deu un brillo de esperanza nun momento no que o melanoma metastásico era totalmente desesperado e intratable. A droga foi un pequeno pero esperanzador alento de terapia futura e máis efectiva.
Agora estamos escoitando cambios dramáticos no campo do tratamento con melanoma. Por exemplo, recentemente, os medios dixéronnos que se prepararan para o fin do presidente Jimmy Carter: o seu melanoma se estendeu cara ao cerebro. Entón, un aparente milagre -unha nova droga de inmunoterapia- non o fixo libre de cancro. Novas falsas? De ningunha maneira. A inmunoterapia moderna pode converter casos rematados en remisión.
Como veu o progreso radical? Houbo un tremendo afondamento na comprensión do funcionamento interno do sistema inmunitario. En términos simples, agora sabemos que o sistema inmunitario consta de tres compoñentes principais:
- As células reguladoras, chamadas TRegs, manteñen a exceso de actividade do sistema inmunitario para saír do control.
- As células T-Killer atacan as células do cancro e mata-las.
- As células dendríticas funcionan como células detectoras, fanrealizan e localizan o cancro e, posteriormente, dirixen o sistema inmunitario para que saiba cal destrúen as células. As células dendríticas, despois de detectar o cancro, orientan as células asasinas para "atender" e atacar o cancro.
Provenge para o cancro de próstata
O cancro de próstata foi un participante relativamente cedo para a festa inmune cando Provencome foi aprobado pola FDA en 2010. A aprobación da FDA estaba baseada nos resultados dun ensaio clínico randomizado, dobre cego e controlado con placebo, que indicaba que Provenge melloraba a esperanza de vida homes con cancro de próstata avanzado nun 22,5 por cento.
Provenge traballa por un método innovador que aumenta a actividade das células dendríticas. Como se observou anteriormente, as células dendríticas son os "sabuesos" do sistema inmunitario, capaces de escoitar e localizar as células cancerosas. O proceso de Provenge depende da extracción de sangue con leucapéresis para eliminar as células dendríticas. Estas células son entón procesadas no laboratorio, permitíndolles recoñecer a fosfatase de ácido prostático (PAP), unha característica molecular común situada na superficie das células do cancro de próstata. Unha vez activados, as células dendríticas regresan ao sangue do paciente onde estimulan as células T asasinas para identificar e atacar mellor as células cancerosas, xa que teñen habilitado para identificar a función de superficie PAP e utilizala como obxectivo.
O provenzal pode considerarse o mellor en terapia de cancro personalizada porque as células dendríticas son filtradas do sangue de cada paciente, melloradas no laboratorio para atacar as células do cancro de próstata e reinfundidas de novo a ese mesmo paciente. Tan emocionante como esta tecnoloxía soa, pode ser sorprendente escoitar que os médicos e os pacientes só se quentaron lentamente á idea de usar Provenge. Esta actitude letárgica cara á adopción de Provenge foi inesperada cando Provenge chegou por primeira vez ao mercado, tendo en conta a popularidade de moitas terapias alternativas inmunolóxicas como Graviola, cogomelos shiitake, pau de arco e té de Essiac.
Por que debería haber algunha dúbida de que un FDA aprobase o tipo de inmunoterapia?
Críticas
Os críticos sinalaron que Provenge é caro e que o destinatario medio só vive tres ou catro meses adicionais. No entanto, no mundo real da terapia contra o cancro (e non no mundo dos ensaios clínicos), esta é unha suposición incorrecta. Os homes que participan en ensaios clínicos non son representativos dos pacientes típicos de cancro de próstata que reciben terapias aprobadas pola FDA. En xeral, os homes sometidos a ensaios clínicos teñen a enfermidade moito máis avanzada. Isto ocorre porque os pacientes retrasan o ingreso dun ensaio clínico ata que falla o tratamento estándar.
Polo tanto, a supervivencia dos homes nun ensaio clínico tende a ser relativamente curta, independentemente do tipo de tratamento administrado. Non obstante, calquera medicamento probado para prolongar a supervivencia baixo estas circunstancias desfavorables debe ser consecuente. É por iso que os medicamentos que amosan unha prolongación de supervivencia reciben a aprobación da FDA. O punto é que a medicación mostrará mellores resultados cando se usa para tratar aos homes nunha fase anterior.
Tratamento en diferentes etapas
A premisa de que Provenge tivo un maior impacto cando se usa para tratar o cancro de próstata nunha fase inicial foi investigada a través dun reanálisis dos datos orixinais que levaron á aprobación inicial de Provenza pola FDA. A reanálise mostrou que os homes con enfermidade de fase inicial tiñan un grao de prolongación moito maior. De feito, a cantidade de prolongación da supervivencia volveuse progresivamente maior cando Provenge comezou máis cedo.
Neste reanálisis, evaluáronse catro grupos de homes, categorizados polos seus diferentes niveis de PSA ao comezo do tratamento provenzal: homes con niveis de PSA menores de 22 anos, homes con PSA entre 22 e 50, homes con PSA entre 50 e 134 e homes con PSA superior a 134.
A táboa seguinte resume a supervivencia dos homes tratados con Provenge, en comparación cos homes tratados con placebo, subdivididos polo nivel de PSA ao comezo de Provenge. A diferenza de supervivencia neta (en meses) entre o Provenge eo placebo aparece na última.
Nivel PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Número de pacientes | 128 | 128 | 128 | 128 |
Vinganza profesional | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Diferenza de supervivencia | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Como mostra a táboa, existía unha vantaxe de supervivencia para todos os grupos tratados por Provenx en comparación cos homes tratados con placebo. Non obstante, a cantidade de mellora de supervivencia foi maior nos homes que comezaron a Provenge cando o PSA era máis baixo. Os homes que comezaron a Provenge cando o PSA tiñan menos de 22 anos viviron 13 meses máis que os homes nunha fase similar que foron tratados con placebo. Os homes en etapas moi avanzadas, con niveis de PSA superior a 134, só viviron uns meses máis que os homes que recibiron placebo.
Solicitude
Naysayers cuestiona a eficacia de Provenge por outro motivo. A maioría dos tipos de terapia de próstata eficaz, como a terapia hormonal e a quimioterapia, orixinan un descenso nos niveis de PSA. Pero con Provenge, este non adoita ser o caso. A xente pregúntase, polo tanto, como pode Provenge prolongar a supervivencia?
Eles esquecen que a eficacia das terapias estándar contra o cancro de próstata, como a quimioterapia eo bloqueo hormonal, só se sustenta por unha aplicación continua. Unha vez que o tratamento é detido, o efecto anticanceríaco deixa de funcionar e o cancro continúa crecendo.
O sistema inmunitario, por outra banda, unha vez activado, ten un efecto persistente en curso. Polo tanto, aínda que Provenge só provoque un retraso mínimo na progresión da enfermidade, xa que o efecto é continuo, hai un efecto acumulativo sobre o resto da vida do paciente. E canto máis vive un home, maior será a magnitude do beneficio.
Seguimento das metástases do cancro
Con base nos datos presentados na táboa anterior, lógicamente conclúese que Provenge debe iniciarse de inmediato en calquera home que teña sido diagnosticado con cancro de próstata clínicamente significativo . Desafortunadamente, as compañías de seguros só abarcan o tratamento provenzal despois de que os homes desenvolvan resistencia hormonal (Lupron) e metástasis de cancro. Dado que na maioría dos casos a resistencia hormonal ocorre antes das metástasis, os homes con cancro de próstata recidivado que controlan a súa PSA con Lupron deben estar á procura de calquera aumento no PSA. A resistencia hormonal defínese como un aumento no PSA mentres se administra a Lupron ou calquera outra droga similar a Lupron.
Na primeira indicación de que o PSA está a medrar, os homes deberían comezar unha busca vigorosa de metástases. Actualmente, as exploracións PET son a mellor forma de atopar metástasis mentres que o PSA aínda está nun rango relativamente baixo, por exemplo, baixo dous. Hai unha variedade de diferentes tipos de escaneados PET para considerar usar: F18 escaneos óseos, Axumin, acetato de C11, colina C11 ou un PSMA Gallium68. Se estes escaneos non detectan inicialmente a enfermidade metastásica, deberían repetirse polo menos cada seis meses ata que se encontre a enfermidade metastásica, despois de que Provenge debe iniciarse con prontitude.
Outro tipo de inmunoterapia
Nos últimos 30 anos, moitos intentos de aproveitar o sistema inmunitario fracasaron. Estamos empezando a saber que estes fallos son debido á exceso de actividade do compoñente regulador do sistema inmunitario. Cada vez que o corpo xera unha nova actividade inmune, a propia actividade estimula a autorregulación para sofocar a crecente resposta inmune. Isto é para evitar o desenvolvemento de enfermidades inmunitarias destrutivas como o lupus, a artrite reumatoide ou a esclerose múltiple.
Agora, os investigadores descubriron que as células cancerosas explotan este compoñente regulador do sistema inmune fabricando hormonas inmunosupresoras. Estas hormonas calman o sistema inmunitario para durmir, permitindo así que proliferen as células cancerosas mantendo as células T asasinas á marxe. As células reguladoras, as células Treg, son, en certo sentido, "secuestradas" e usadas como escudo para diminuír a actividade do anticonceptivo do sistema inmunitario. Esta incapacidade do sistema inmunitario para atacar o cancro non se debe a unha debilidade inmune; En vez diso, é unha supresión inmune a partir da maior actividade reguladora instigada polas células cancerosas. Con este novo entendemento, deseñáronse axentes farmacéuticos específicos para compensar este problema.
Yervoy é un medicamento, que se aproba pola FDA para tratar o melanoma. As funcións de Yervoy mediante o bloqueo CTLA-4, un "interruptor" regulador na superficie das células Treg. Cando este interruptor está activado, a actividade reguladora aumenta e suprime o sistema inmunitario. Cando Yervoy cambia a CTLA-4 "fóra", a acción inhibitoria das células Treg é suprimida e o efecto neto aumenta a actividade do sistema inmunitario.
A investigación inicial que evalúa a Yervoy en homes con cancro de próstata mostra unha promesa, particularmente cando se combina coa radiación (ver a continuación). Non obstante, estudos máis recentes suxiren que outra medicación de bloqueo regulador chamada Keytruda pode funcionar mellor.
Keytruda bloquea outro conmutador regulador chamado PD-1. Estudos preliminares en pacientes con cancro de próstata suxiren que Keytruda pode inducir un maior efecto anticanceríneo que o Yervoy e causar menos efectos secundarios. Se se confirman estes resultados preliminares con Keytruda, a combinación de terapia con Keytruda plus Provenge pode ser unha boa forma de mellorar a actividade anticancérmica do sistema inmunitario.
O efecto Abscopal
A radiación, dirixida a un tumor metastático detectado por unha exploración, é outra forma potencial de estimular o sistema inmunitario a través dun proceso chamado efecto Abscopal. Cando un raio de radiación fai dano ás células tumorais, as células do noso sistema inmune achegan o tumor que mata e elimina os residuos móbiles sobrantes. O efecto Abscopal consiste, polo tanto, nas células inmunitarias que identifican primeiro as moléculas específicas do tumor nas células tumorales que morren e logo buscan as células cancerosas noutras partes do corpo utilizando as mesmas moléculas específicas do tumor como obxectivos.
Existen varios aspectos atractivos para a terapia inmune inducida por radiacións:
- Cando se administran selectivamente e hábilmente non hai ningún efecto secundario.
- O tratamento está cuberto por todas as formas de seguro.
- A radiación adoita ser o suficientemente poderosa para eliminar o tumor que se está a atacar.
- É fácil combinar a radiación local con Provenge, Keytruda ou ambas.
Unha palabra de
A nosa comprensión da terapia inmune para o cancro de próstata avanza rapidamente pero aínda está na súa infancia. Aínda así, é emocionante darse conta de que xa temos varias ferramentas eficaces á nosa disposición. O desafío en diante é aprender como estas novas ferramentas poden ser utilizadas de forma óptima, xa sexa por si mesmas ou en combinación entre si. Mantén unha conversa aberta co teu médico sobre as opcións de inmunoterapia para determinar se son axeitados para ti.
> Fontes:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Inmunoterapia celular autóloga para cancro de próstata resistente á metástasis". Na xestión de drogas do cancro de próstata , pp. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Inmunoterapia Sipuleucel-T para o cancro de próstata resistente á castración". New England Journal of Medicine 363, non. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube e Suzanne L. Topalian. "Antagonistas de PD-1 e PD-L1 no tratamento do cancro". En seminarios en oncoloxía , vol. 42, non. 4, pp. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti e Alessandro Sciarra. "Unha perspectiva de inmunoterapia para o cancro de próstata". Cáncer 8, non. 7 (2016): 64.