Algúns avances ATO que debes saber
O trióxido de arsénico, tamén coñecido como ATO ou trisenox, é un tratamento anticanceríneo para un subtipo de leucemia mieloide aguda coñecida como leucemia promielocítica aguda ou APL . Este subtipo de leucemia tamén se chama "o subtipo M3" da leucemia mieloide aguda .
Os resultados que usaron o ATO no tratamento dos pacientes recentemente diagnosticados con risco de baixo a intermedio APL foron moi favorables.
Estes exitos tamén impulsaron a investigación científica que investigaba o uso potencial do ATO en moitos tipos de cancro distintos do APL, incluíndo tumores malignos non leucémicos como o cancro de colon metastático eo tumor cerebral , glioblastoma multiforme.
O ATO combínase a miúdo con ácido trans-retinoico (ATRA), un axente retinoide usado no tratamento da leucemia promielocítica aguda. Os compostos retinoides poden unirse aos receptores nas células para ter accións importantes nos ciclos de vida móbil. A combinación de ATRA plus ATO demostrou ser superior á ATRA plus quimioterapia no tratamento de pacientes con risco estándar con leucemia promielocítica aguda recentemente diagnosticada (APL).
Como funciona ATO?
O mecanismo de acción do ATO non se entende completamente.
Nos estudos de laboratorio de células leucemias promielocíticas humanas, o ATO causou cambios na aparición das células, así como os rompimientos no ADN, ambos indicativos dun proceso coñecido como apoptose ou morte celular programada.
O ATO tamén causa danos á proteína de fusión feita por estas células promielocíticas, chamada Leucemia Proeliocítico / Receptor-Ácido Retinólico (PML / RAR alfa). As proteínas de fusión son proteínas creadas a través da unión de dous ou máis xenes codificados originalmente por proteínas separadas.
ATO para APL
O ATO está aprobado para o seu uso no tratamento de certos casos de leucemia promielocítica aguda ou APL, como segue:
- Novo diagnóstico de risco de baixo a intermedio APL, polo que o ATO se usa en combinación co ácido trans-retinoico, ou ATRA.
- APL recidivante / refractario, en persoas cuxos tratamentos previos incluíron un retinoides e quimioterapia, na presenza de certas modificacións xenéticas nas células do cancro (translocación t (15; 17) e / ou a presenza de leucemia proeliocítico / ácido retinoico -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
O conteo de glóbulo branco dunha persoa (WBC) na presentación ou no momento da avaliación e diagnóstico inicial de APL úsase a miúdo para crear estes grupos de risco APL, polo que se usan as seguintes categorías:
- Risco de baixo ou intermedio APL = Conta inicial WBC ≤ 10,000 / microL;
- APL de alto risco = Conta inicial de WBC> 10.000 / microL.
Non se estableceu a seguridade e eficacia da ATO en nenos de ata 17 anos. Non hai datos dispoñibles para nenos menores de 5 anos e os datos son limitados en nenos maiores: nunha mesma análise, sete pacientes menores de 18 anos (de 5 a 16 anos) foron tratados con ATO coa dose recomendada de 0,15 mg / kg / día e cinco pacientes lograron unha resposta completa.
Non se examinaron as taxas de resposta doutros subtipos AML a ATO. Os estudos con ATO están en curso e, no futuro, pode haber varias aplicacións adicionais para este axente no tratamento do cancro.
ATO + ATRA como terapia de indución
O tratamento de APL difire doutros tipos de AML. O primeiro paso do tratamento, coñecido como indución, ten como obxectivo provocar a remisión e implica forzar as células anormais da APL, os promielocitos, a crecer en células máis normais.
O ácido trans-retinoico, ou ATRA, é un fármaco non quimioterapéutico que adoita usarse para a indución, xa que obriga aos proxeníferos malignos a madurar en neutrófilos. É un composto que está relacionado coa vitamina A. ATRA, por separado, con todo, non adoita ser suficiente para facer o traballo de inducir a remisión, é dicir, as remisións con ATRA, por si soas, adoitan ser de curta duración e só duran uns meses .
Así, ATRA adoita combinarse con outros axentes para inducir a remisión en persoas con APL. A ATRA combinada coa quimioterapia baseada en antraciclinas é o tratamento estándar para o cal hai a experiencia clínica máis extensa e a maior cantidade de datos.
Non obstante, hai bastante interese no uso do ATO (se está dispoñible) con ATRA, no lugar da quimioterapia baseada na antraciclina. Inicialmente, isto foi visto como unha opción para as persoas que non podían tolerar a quimioterapia baseada na antraciclina. Non obstante, os datos recentes de probas clínicas suxiren que a combinación de ATRA + ATO pode producir resultados que sexan tan bos ou non superiores aos regímenes estándar que combinan o ATRA coa quimioterapia nos tipos de pacientes adecuados.
A maioría dos datos de ATRA + ATO proveñen de estudos nos que as persoas tiñan APL de baixo risco e APL de risco intermedio; hai menos información dispoñible sobre como ATRA + ATO podería comparar a ATRA + en pacientes con APL de alto risco.
Terapias de consolidación
Do mesmo xeito que con outros tipos de AML, os pacientes con APL continúan a recibir un tratamento adicional, ben despois de completar o seu réxime de inducción inicial e este tratamento posterior coñécese como terapia de consolidación.
Os réximes de drogas específicos utilizados dependen en parte do tratamento que se deu como terapia de indución. Exemplos de terapias de consolidación seguen:
- Antraciclina + ATRA por uns poucos ciclos (pode usarse diferentes antraciclinas en diferentes ciclos)
- Antraciclina + citarabina por polo menos 2 ciclos
- ATO durante 2 ciclos ao longo de aproximadamente 75 días, despois ATRA + antraciclina durante 2 ciclos
- ATRA plus ATO por varios ciclos
Terapias de mantemento
Para algúns pacientes con APL, a consolidación pode ser seguida por terapia de mantemento con ATRA durante polo menos un ano. Ás veces tamén se dan baixas doses de drogas de quimio 6-mercaptopurina (6-MP) e metotrexato.
ATO para outros sitios de enfermidades-Investigación preliminar
Os éxitos con ATO no tratamento da APL estimularon o interese científico en posibles roles para o ATO no tratamento doutras neoplasias malignas.
En moitos casos, a investigación é moi preliminar, ás veces limitada a "tubos de ensaios e estudos en animais", pero o feito de que o ATO está a ser explorado nunha variedade de diferentes sitios e opcións de enfermidade é, en si mesma, notable.
Unha mostra destas diferentes direccións de investigación segue.
Metástases pulmonares do cancro de colon
A terapia de células T adopcionais é un tratamento que axuda o sistema inmunitario a combater o cancro e outras enfermidades. As células T recóllense do paciente e crecen no laboratorio para maximizar as probabilidades dunha resposta exitosa do sistema inmunitario e, posteriormente, volven ao paciente a combater o cancro.
Nun estudo en animais de Wang e colegas publicados en Oncotarget , o ATO combinado con células T citotóxicas tivo un efecto sinérxico e tempo de supervivencia prolongado nun modelo de metástasis pulmonar de cancro de colon. Wang e os investigadores observaron que os éxitos coa terapia de células T adoptivas adoitan atribuírse á redución das células T reguladoras e que o ATO pode ter efectos positivos ao esgotar estas células.
Metástases pulmonares do cancro do fígado
Dado o éxito do ATO na APL, os investigadores preguntáronse se o ATO pode ter un efecto similar no cancro do fígado. Infusións do ATO demostraron que inhiben o crecemento do tumor no cancro do fígado, segundo un informe de Lu e colegas.
Adicionalmente, ATO é un medicamento eficaz no tratamento de metástases pulmonares a partir de cancro de fígado e dor de cancro relacionado. Lu e os seus colegas observaron que os estudos demostraron que o ATO pode inhibir a invasión e metástasis das células do cancro de fígado mediante a inhibición dunha proteína chamada RhoC e que RhoC ea súa "primo-molécula", ezrin, poden estar implicados na función antitumoral do ATO .
Polo tanto, pretendían estudar o mecanismo da inhibición das células metastásicas do cancro de fígado por ATO. Usaron os patróns de expresión de ezrin antes e despois do tratamento de ATO como a súa fiestra de observación e descubriron que o tratamento ATO pode contribuír de forma significativa á expresión de ezrin no cancro do fígado.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme ou GBM é un tumor cerebral agresivo de rápido crecemento. Este é o tipo de cancro que tomou a vida de Ted Kennedy ea que o senador John McCain foi diagnosticado no 2017.
O trióxido de arsénico foi reportado para inhibir pero non regresar o crecemento dunha gran variedade de tumores sólidos, incluíndo GBM a unha dose clínicamente segura (1-2 μM). Yoshimura e os seus colegas observaron que unha baixa concentración (2 μM) de trióxido de arsénico podería inducir a diferenciación das células de GBM e tamén pode mellorar o efecto doutras terapias anticancerígenas cando se usa en combinación no estudo do seu rato, ea esperanza é que isto poida representar novas oportunidades para futuras terapias de GBM.
Osteosarcoma
Osteosarcoma é un cancro óseo común e as taxas de cura non se moven moito nos últimos 25 a 30 anos.
Un proceso chamado autofagia refírese aos lisosomas das súas células que degradan e eliminan os agregados de proteínas e organelos danados, esencialmente, eliminando a papeleira para manter limpo o citoplasma da célula.
A modulación de autofagia foi considerada como unha posible estratexia terapéutica para o osteosarcoma. O estudo previo sinalou que o ATO exhibe unha importante actividade anticancerígena.
Wu e os seus colegas demostraron recentemente que o ATO aumentou a actividade de autofagia nas células experimentais de osteosarcoma humana (liña celular MG-63). Curiosamente, o bloqueo da autofagia (usando drogas ou enxeñería xenética) reduciu a morte celular inducida por ATO, o que suxire que o ATO provoca a morte celular autofásica nas células MG-63.
Wu e os seus colegas concluíron: "Tomados nestes datos, demostramos que o ATO induce a morte das células do osteosarcoma por inducir a excesiva autofagia, que está mediada pola vía ROS-TFEB. O presente estudo proporciona un novo mecanismo antitumoral do tratamento ATO no osteosarcoma. "
Unha palabra de
Nos últimos trinta anos, a APL pasou dunha enfermidade altamente fatal a unha moi curable. Estratexias de tratamento con ATRA, quimioterapia e, máis recientemente, ATO, considéranse instrumentais nestes avances.
Con estes avances, aínda hai un "territorio inestable". Pódese considerar a seguridade e eficacia a longo prazo a longo prazo do ATO, aínda que os datos a longo prazo con ATO + ATRA informaron ata agora foron favorables. Outra área inestable pode ser cales son as terapias de mantemento preferidas na era do ATRA / ATO.
> Fontes:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Resultado a longo prazo da leucemia promielocítica aguda tratada con ácido trans-retinoico, trióxido de arsénico e gemtuzumab. Sangue . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Efectos do trióxido de arsénico na expresión de ezrin no carcinoma hepatocelular. Medicina (Baltimore). 2017 setembro; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X e col. Estudo de control clínico aleatorizado de terapia locorregional combinado con trióxido de arsénico para o tratamento do carcinoma hepatocelular. Cáncer . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, e outros. O efecto antitumoral sinérxico do trióxido de arsénico combinado con células T citotóxicas no modelo metastásico pulmonar do cancro de colon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.