Son inhibidores de JAK clasificados como drogas biolóxicas?
Os inhibidores de JAK (Janus kinase) son unha categoría de fármacos utilizados para tratar a artrite reumatoide . O primeiro inhibidor de JAK, Xeljanz (citrato de tofacitinib) , foi aprobado pola FDA o 6 de novembro de 2012. Outros están en desenvolvemento. A evolución do inhibidor de JAK como tratamento para a artrite reumatoide provocou os avances na inmunoloxía e na bioloxía molecular que levaron ao desenvolvemento de medicamentos biolóxicos .
Exploramos o papel dos inhibidores de JAK no sistema inmunitario e na xestión da artrite reumatoide.
Citocinas Explicadas
A maioría das persoas con artritis reumatoide (e outras enfermidades inflamatorias) probablemente non estivesen familiarizadas co término médico, citocinas , antes do primeiro fármaco biolóxico, Enbrel (etanercept) , foi aprobado en 1998. Para entender como funcionan as drogas biolóxicas, os pacientes obtiveron un colapso curso en inmunoloxía.
Os pacientes descubriron que as citoquinas son proteínas que se producen nas células e que están implicadas na regulación das respostas inflamatorias . As citocinas interactúan coas células do sistema inmune para regular a resposta do corpo a enfermidades e infeccións e mediar procesos celulares normais no organismo. As citocinas tamén están implicadas en respostas autoinmunes anormais. Existen varios tipos diferentes de citoquinas.
Os fármacos biolóxicos foron creados para interferir coa función de citocinas (por exemplo, para inhibir ou bloquear o TNF (factor de necrose tumoral) e varias das interleucinas (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), para inhibir o segundo sinal necesario para a activación da célula T e para esgotar as células B.
Aínda que os diferentes fármacos biolóxicos teñen obxectivos diferentes dentro do sistema inmunitario, o obxectivo é o mesmo: moléculas proinflamatórias húmidas e controlan a enfermidade reumática .
Medicamentos de molécula pequena para artrite reumatoide
Un inhibidor de JAK non está clasificado como unha droga biolóxica. En cambio, clasifícase como unha pequena molécula DMARD (fármaco anti-reumático que modifica a enfermidade).
O obxectivo dun inhibidor de JAK é a vía JAK que é unha vía de sinalización situada dentro das células que teñen un papel destacado no proceso inflamatorio asociado coa artrite reumatoide. Especificamente, as JAK (Janus kinases) son enzimas intracelulares (ou sexa, proteínas citoplasmáticas tirosina quinasas) que transmiten sinais de receptores de citoquinas múltiples ao núcleo das células.
Hai máis de 500 quinasas no "kinome" humano e divídense en oito familias. Os JAK están na familia da proteína de tirosina quinasa, unha familia que ten 90 membros. A familia Janus kinase (JAK) inclúe TYK2, JAK1, JAK2 e JAK3.
Unha vez que os investigadores descubriron o importante papel que desempeñan os JAK na sinalización de citoquinas, convertéronse nun centro de estudos clínicos. Tofacitinib foi o primeiro inhibidor de JAK a ser probado clínicamente e aprobado para a artrite reumatoide. Tofacitinib, fabricado por Pfizer, Inc., inhibe JAK3 e JAK1 e JAK2 en menor medida. Tofacitinib non afecta significativamente a TYK2.
Tofacitinib-O primeiro inhibidor de JAK aprobado para a artrite reumatoide
Tofacitinib (marca Xeljanz) foi aprobado como un tratamento para adultos con artritis reumatoide de moderada a grave actividade que tiña unha resposta inadecuada ou intolerancia ao metotrexato .
Xeljanz é unha medicación oral, dispoñible como unha pílula de 5 mg que se tomará dúas veces ao día. Pódese tomar con ou sen comida. Hai tamén unha dose de 11 mg por día dispoñible, chamada Xeljanz-XR (liberación prolongada). Xeljanz pódese tomar por separado (é dicir, usado como monoterapia), ou pode combinarse con metotrexato ou con algúns dos outros DMARD non biolóxicos. Xeljanz non debe ser usado con drogas biolóxicas.
Seguridade das drogas inhibidoras de JAK
Como se evaluou a seguridade con respecto a Xeljanz (tofacitinib), os investigadores concluíron que era comparable ás drogas biolóxicas. Hai un maior risco de infeccións, anomalías potenciais con probas de función hepática e potencial de neutropenia (baixo nivel de neutrófilos, tipo de glóbulo branco), hiperlipidemia (lípidos elevados ou graxas no sangue), e creatinina sérica elevada con uso de tofacitinib.
Se requiriu un aviso de caixa negra como parte da aprobación e etiquetaxe de tofacitinib para avisar sobre estes efectos adversos graves.
Baricitinib
Baricitinib foi o segundo inhibidor de JAK para enviar un NDA (New Drug Application) á FDA en xaneiro de 2016. A FDA ampliou o período de revisión para Baricitinib para permitir o tempo de revisión dos datos adicionais proporcionados polo farmacéutico, Lily e Incyte. Os datos adicionais proporcionáronse en resposta a unha solicitude de información da FDA. A información adicional vese como unha importante modificación da NDA orixinal e engade tres meses ao período de revisión.
En decembro de 2016, o Comité de Medicamentos para uso humano (CHMP) da Axencia Europea de Medicamentos recomendou a autorización de comercialización na Unión Europea (UE) para Olumiant (baricitinib). Baricitinib foi recomendado para o tratamento de adultos con artritis reumatoide activa moderada a grave que non responderon adecuadamente ou que non son capaces de tolerar unha ou máis drogas anti-reumáticas que modifican a enfermidade (DMARD).
Baricitinib é un inhibidor JAK1 / 2 oral que se administra unha vez ao día para o tratamento da artrite reumatoide moderada a severa. Os datos de probas clínicas demostraron unha mellora significativa na dor, a fatiga, a función física e a calidade de vida física relacionada coa saúde en pacientes non tratados previamente e en quen fallaron outras drogas.
Unha palabra de
Para reiterar, os inhibidores de JAK clasifícanse como pequenas moléculas DMARDs, e non por drogas biolóxicas. A principal diferenza é que os inhibidores de JAK traballan intracelularmente (células internas) e as drogas biolóxicas teñen obxectivos extracelulares (por exemplo, receptores na superficie das células). Ademais, os inhibidores de JAK son drogas orais, mentres que os biolóxicos son inxectabeis ou administrados por infusión.
Dado que as persoas con artrite reumatoide non teñen a mesma resposta ao tratamento, é importante desenvolver e dispoñer novas opcións de tratamento. Ademais de tofacitinib e baricitinib que se discutiron anteriormente, os ensaios clínicos de fase III están en progreso usando filgotinib e ABT-494, ambos inhibidores JAK1.
> Fontes:
> Furst, Daniel E., MD. Descrición xeral de axentes biolóxicos e inhibidores de kinasas nas enfermidades reumáticas. Actualizado. Actualizado o 2 de febreiro de 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Redes de citocinas en enfermidades reumáticas: implicacións para a terapia. Actualizado. Actualizado o 5 de novembro de 2015.
> Nakayamada, S. et al. Progreso recente nos inhibidores de JAK para o tratamento da artrite reumatoide. BioDrugs. Outubro de 2016.
> O'Shea, John J. et al. Inhibidores de Janus Kinasa en enfermidades autoinmunes. Anales das enfermidades reumáticas. Abril de 2013.
> Elvidge, Suzanne. A FDA retarda a decisión sobre drogas de artrite de Lilly e Incyte. BiopharmaDIVE. 17 de xaneiro de 2017.