Investigadores que exploran novas combinacións de estratexias para erradicar o VIH
Foi en 1984 cando o entón Secretario de Saúde e Servizos Humanos, Margaret Heckler, preñudamente predijo que unha vacina contra a SIDA "estaría listo para probar nuns dous anos".
Agora, hai máis de 35 anos na epidemia, aínda non vemos nada que se achegue a un candidato viable, xa sexa para previr a transmisión viral ou para proporcionar ás persoas con VIH a habilidade de controlar o virus sen o uso de drogas.
Isto significa necesariamente que non conseguimos nada en todo ese tempo? Aínda que pareza así, cunha cadea aparentemente sen fin de fallos públicos, o certo é que tivemos moi poucas ferramentas nos anos 80 e 90 para desbloquear os segredos xenéticos do virus.
Hoxe, con máis e máis destas ferramentas á nosa disposición -des da microscopia electrónica 3D avanzada á edición de xenes da próxima xeración- estamos máis preto de atopar a cura elusiva para o VIH?
Retos e limitacións da investigación precoz
O feito é que, mesmo en 1984, os investigadores estiveron moi conscientes dos desafíos aos que se enfrontaron no desenvolvemento dunha vacina eficaz. Nun informe do Congreso presentado pola Oficina de Avaliación Tecnolóxica, os investigadores observaron que:
"Nin vacinas de virus vivos para a SIDA nin preparados inactivos que contén o material xenético do virus da SIDA, actualmente teñen moita promesa" , engadindo que "se as mutacións xenéticas (do VIH) son bastante importantes ... será difícil desenvolver unha vacina efectiva ".
Engadindo ao dilema foi o feito de que moitas das tecnoloxías necesarias para desenvolver unha vacina eran en gran medida experimental nese momento, en particular as técnicas de ADN recombinante empregadas na investigación moderna de vacinas.
Pero aínda con estes fallos tempranos, os investigadores gañaron moito coñecemento sobre a limitación do deseño tradicional da vacina, é dicir
- que as chamadas vacinas "mortas por completo" (onde o VIH é destruído físicamente por antibióticos, produtos químicos, calor ou radiación) non estimulan unha resposta inmune relevante.
- que simplemente activar a inmunidade natural do corpo é insuficiente xa que o VIH mata as mesmas células que orquestan unha resposta inmune ( células T CD4 ), deixando o corpo incapaz de montar unha defensa eficaz.
- que a elevada taxa de mutación proporciona ao VIH unha enorme diversidade xenética que fai crear unha única vacina -unha que pode neutralizar todas as variantes do VIH -increbelmente difícil, se non imposible.
A aparición das vacinas terapéuticas
Nas últimas décadas, moita investigación centrouse no desenvolvemento de vacinas terapéuticas. En resumo, se un candidato á vacina non pode prevenir completamente a infección, pode diminuír ou incluso deter a progresión da enfermidade nas persoas xa infectadas. Para que unha vacina terapéutica se considere efectiva, as autoridades suxiren que tería que deixar polo menos o 50% das infeccións nos inoculados.
Tivemos un achegamento máis próximo a ese obxectivo nos últimos anos, nada máis que o xuízo RV144 en 2009. Este estudo tailandés, que combinou dous candidatos de vacinas diferentes (ambos os dous tiñan un comportamento inferior), demostraron unha modesta redución do 31% nas infeccións entre os participantes no grupo de vacunas fronte aos do grupo placebo.
Ese proceso foi logo seguido polo RV505 , que tiña a intención de expandir estes resultados combinando unha vacuna "priming" cunha vacina "potenciadora" situada dentro dun adenovirus discapacitado (un tipo común de virus asociado cun arrefriado). No entanto, o xuízo foi detido prematuramente en abril de 2013 cando se informou de que máis participantes da vacina estaban infectados que os participantes non vacunados.
Despois diso, moitos membros da comunidade investigadora manifestaron preocupacións polo baleiro que deixou o RV505, o que suxire que podería remontar as iniciativas da vacina durante décadas.
Cal é o futuro da investigación sobre a vacina contra o VIH?
A pesar do fracaso do RV505, varias probas máis pequenas continuaron investigando varias estratexias de impulso / boost.
O primeiro destes, o RV305 , recrutou a 167 participantes no VIH do anterior ensaio RV144 en Tailandia. O obxectivo da investigación é determinar se as inoculacións de reforzo adicionales aumentarán a protección máis alá do 31 por cento.
Un segundo estudo, coñecido como o RV306 , investigará a eficacia dos diferentes tipos de vacinas de refuerzo cando se usa en combinación coas vacinas RV144 orixinais.
Mentres tanto, gran parte das investigacións recentes centráronse nas chamadas estratexias de "kick-kill". O enfoque de combinación ten como obxectivo utilizar axentes de drogas especializados para expulsar o VIH dos seus encoros celulares ocultos mentres un segundo axente (ou axentes) mata eficazmente o virus de circulación libre.
Houbo algúns éxitos na limpeza dos depósitos virales, incluíndo o uso de inhibidores de HDAC (un tipo de droga clasificado como antipsicótico). Aínda que teñamos moito que aprender sobre a extensión dos depósitos escondidos, o enfoque parece prometedor.
Do mesmo xeito, os científicos fixeron progresos no desenvolvemento de axentes inmunolóxicos capaces de estimular a defensa inmune natural do corpo. Central desta estratexia son os chamados anticorpos de neutralización ampla (bNabs), proteínas especializadas capaces de efectuar a erradicación dun amplo abanico de subtipos de VIH (a diferenza dos anticorpos non neutralizantes que poden matar unha estirpe).
Ao estudar os controladores de elite do VIH (individuos con resistencia innata ao VIH), os científicos puideron identificar e estimular a produción unha serie de proxy bNAbs. Non obstante, a cuestión central permanece: ¿o científico pode estimular unha resposta ampla para matar o VIH sen ferir o individuo infectado? Ata a data, os avances foron prometedores, se eran modestos.
Na súa totalidade, estes ensaios son considerados significativos a partir das leccións aprendidas a partir de fallos previos de vacinas, a saber:
- O fracaso non sempre significa derrota. A vacina AIDVAX, que fallou en dous ensaios humanos en 2003, foi reintroducida con éxito como unha vacina "reforzada" para o estudo RV144.
- O 50 por cento non está fóra do noso alcance. De feito, o estudo tailandés demostrou que a taxa de eficacia das vacinas foi máis ao longo das liñas do 60 por cento no primeiro ano, diminuíndo progresivamente a medida que avanzaba o tempo. Isto suxire que as inoculações ou estratexias potenciadoras adicionais poden proporcionar unha protección maior e máis duradeira.
- Necesitamos atopar formas de "limitar a competencia". Investigacións recentes demostraron que os anticorpos que compiten poden estar no corazón da falla do RV505. O modelo xenético suxire que as vacinas non só estimularon a produción de anticorpos de inmunoglobulina G (IgG), como se desexa, senón tamén provocou o aumento dos anticorpos de inmunoglobulina A (IgA), que amortiguaron o efecto protector. Atopalos significa superar ou este efecto competitivo será probablemente o maior desafío para avanzar.
- É probable que non atopemos ningunha vacuna. A maioría dos expertos coinciden en que pode levar un enfoque de combinación para calquera efecto da erradicación do VIH ou proporcionar unha "cura" terapéutica. Ao combinar vacinas tradicionais e enfoques inmunolóxicos , moitos creen que podemos acougar o VIH, tanto na súa capacidade de infectar como na súa capacidade de esconderse da detección.
A investigación en vacinas merece os miles de millóns de dólares?
Nun momento no que os fondos do VIH están a ser reducidos ou redirixidos, algúns comezaron a cuestionar se a evidencia de achegamento incremental-recolección lentamente por xuízo e erro garantiza os 8.000 millóns de dólares xa gastados na investigación de vacinas. Algúns cren que é un desperdicio de recursos humanos e financeiros, mentres que outros como Robert Gallo argumentaron que os modelos actuais de vacinas non son o suficientemente fortes como para xustificar unha aproximación incremental.
Doutra banda, a medida que comezamos a comprender máis sobre a inmunidade mediada por células ea estimulación de anticorpos de neutralización amplamente, outros cren que o coñecemento pode ser facilmente aplicado noutras facetas da investigación do VIH.
Nunha entrevista de 2013 co diario The Guardian , Françoise Barre-Sinoussi , acreditada como co-descubridor do VIH, expresou a súa confianza de que unha cura funcional pode estar á vista dentro dos "próximos 30 anos".
Se a previsión suscita expectativas ou diminuíu a esperanza, está claro que avanzar é a única opción real. E que o único verdadeiro fracaso é o que non aprendemos nada.
> Fontes:
> Oficina de Avaliación Tecnolóxica. "Revisión da resposta do Servizo Público de Saúde á SIDA". Washington, DC: Congreso dos Estados Unidos; Febreiro de 2005: p. 28. Número de tarxeta de catálogo da Biblioteca do Congreso 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vacunación con ALVAC e AIDSVAX para previr a infección polo VIH-1 en Tailandia". New England Journal of Medicine. 3 de decembro de 2009; 361 (23): 2209-20.
> Instituto Nacional de Alerxias e Enfermidades Infecciosas (NIAID). "NIH discontinua inmunizacións no estudo de vacina contra o VIH". Washington, DC: Institutos Nacionais de Saúde (NIH). 25 de abril de 2013.
> Programa de Investigación Militar de EE. UU. (MHRP). "RV144 seguimento de estudo RV305 comeza en Tailandia." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Comunicado de prensa: 11 de abril de 2012.
> Iniciativa internacional para a vacina contra a sida (IAVI). "Progreso no camiño cara a unha vacina contra a sida". Nova York, Nova York; Comunicado de prensa: xuño de 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 Vaccine IgL IgL e IgG Especificidades para anticorpos". Revista de síntomas de deficiencia inmune adquiridos. Abril de 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; e Traumont, E. "Xustificada a proba de vacina contra o VIH". Ciencia. 13 de febreiro de 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "A cura do VIH é agora unha posibilidade realista". O Independente. Publicado o 19 de maio de 2013.