A mediados de 2017, Merck anunciou resultados favorables co seu xuízo REVEAL, un estudo fundamental de resultados coa súa droga investigativa, anacetrapib. Anacetrapib está deseñado para aumentar os niveis de colesterol HDL ("bo" colesterol). O comunicado de prensa de Merck afirmou que, cando se engadiu á terapia con estatinas , anacetrapib reduciu significativamente a incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con risco elevado de enfermidades cardíacas .
O anuncio veu como unha gran sorpresa para a maioría dos cardiólogos.
Por que unha sorpresa?
Anacetrapib é un inhibidor da proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), unha clase de fármacos deseñados especialmente para aumentar os niveis sanguíneos de colesterol HDL. Debido a que os niveis elevados de colesterol HDL asociáronse durante moito tempo a un risco cardiovascular reducido, os expertos creen que as drogas que inhibiron a CETP resultarían moi beneficiosas nas persoas con risco cardiovascular elevado.
En consecuencia, desde a década de 1990, varias compañías farmacéuticas gastaron millóns de dólares desenvolvendo e probando varios inhibidores CETP. Os expertos cardiovasculares e os inversores foron case unánimes ao pensar que polo menos algúns dos inhibidores da CETP se converterían en superproducentes.
Non se viu así. De feito, durante varios anos antes do anuncio de Merck de 2017, os inhibidores do CETP chegaron a ser universalmente considerado como un dos "bustos" máis custosos da historia farmacéutica.
Incluso coa declaración preliminar de éxito de Merck con anacetrapib, moitos especialistas permanecen escépticos de que os inhibidores da CETP en xeral, ou o anacetrapib en particular, terán moito impacto positivo nas vidas das persoas ou nos beneficios das compañías farmacéuticas.
Unha breve historia dos inhibidores da CETP
Inhibir o enzima CETP converteuse nun destino atractivo para os fabricantes de drogas nos anos 90, cando se decatouse de que os roedores que non tiñan CETP tiñan altos niveis de HDL e resistencia á aterosclerose .
Pouco despois (unha vez que os investigadores comezaron a buscalos), tamén se identificaron varias persoas que tiveron mutacións no seu xene CETP que se asociaron con altos niveis de HDL e un risco moi reducido de enfermidade arterial coronaria (CAD) .
A implicación era obvia: basta con diseñar fármacos que inhiban a CETP e elevar os niveis de HDL e así reducir as enfermidades cardiovasculares. Con gran esforzo e á gran custo, varias compañías farmacéuticas lanzaron programas importantes para facer exactamente iso. E a mediados da década de 2000 comezáronse as probas clínicas con varios prometedores inhibidores CETP, a unha gran fanfarria e á recompensa entusiasta de polos prexelados.
Así, a sorpresa foi real cando, durante máis dunha década, os resultados de ensaios clínicos con inhibidores de CETP foron (polo menos) decepcionantes.
O primeiro fármaco a fallar foi o torcetrapib (Pfizer), en 2006. No ensayo ILLUMINATE, as persoas dunha poboación de alto risco foron aleatorias para recibir torcetrapib ou placebo (xunto cunha estatina). O inhibidor de CETP parecía facer o que todo o mundo quería que fose: as persoas que recibiron torcetrapib tiveron un aumento do 72 por cento nos niveis de HDL e un descenso do 24 por cento no colesterol LDL, polo que se prevía unha gran redución nos eventos cardiovasculares.
Con todo, ocorreu todo o contrario. Ao final do estudo, as persoas aleatorias a torcetrapib realmente tiveron un aumento do 25 por cento nos eventos cardiovasculares e un aumento do 58 por cento nas mortes. Pfizer abandonou rápidamente o torcetrapib.
Os expertos expresaron sorpresas xeneralizadas e asombradas ante este resultado negativo. A sorpresa converteuse na renuncia nos seguintes anos, xa que outros inhibidores do CETP en desenvolvemento tamén non lograron mellorar os resultados, a pesar de producir grandes aumentos no colesterol HDL.
En 2012, Hoffman-La Roche deixou de desenvolver o seu inhibidor CETP, dalcetrapib, cando unha análise provisional do seu gran ensaio clínico non mostrou ningún beneficio clínico.
E en 2015 Eli Lilly deixou o seu desenvolvemento de evacetrapib, polo mesmo motivo.
En 2015, case todos creían que a persecución dos inhibidores do CETP converteuse nun callejón cego. De feito, Merck considerou parar o seu xuízo REVEAL con anacetrapib nese momento, pero finalmente elixiu seguir.
No momento en que Merck fixo o seu anuncio de xuño de 2017, foi o éxito aparente dun inhibidor de CETP, non do seu fracaso, que resultou ser a sorpresa.
En calquera caso, ninguén debería estar realmente sorprendido
Se tivésemos que ver coñecer o que se sabe das lipoproteínas HDL e CETP, os resultados "sorprendentes" que se ven cos distintos inhibidores do CETP non serían de sorpresa.
Resulta que as accións do enzima CETP son moi complexas e teñen varios efectos non só sobre o colesterol HDL, senón o colesterol LDL e sobre outros aspectos do metabolismo lipídico. Debido a esta complexidade, realmente non se pode prever antes de tomar o efecto que terá unha redución no enzima CETP nos resultados clínicos. A literatura de investigación proporciona moitas probas de que a inhibición da CETP pode empeorar as cousas en determinadas circunstancias.
Por exemplo, mentres (como observamos), algunhas persoas con redución xenética na actividade do CETP teñen altos niveis de HDL e un risco reducido de enfermidades cardiovasculares, resulta que outros que teñen unha redución xenética de tipo diferente no CETP teñen altos niveis de HDL pero un maior risco de enfermidades cardíacas. Parece que a enzima CETP ás veces pode promover e, ás veces, protexer da aterosclerose acelerada, dependendo do perfil xenético dunha persoa, no seu estado metabólico e probablemente noutros factores.
Para ilustrar este punto, parece que os investigadores identificaron un subconxunto de persoas da proba ILLUMINATE que tiñan un certo perfil xenético, no que o torcetrapib reduciu o risco cardiovascular (a pesar de que esta droga empeorou os resultados na poboación global). Quizais o uso exitoso dos inhibidores do CETP esixirá a selección coidadosa dos pacientes, utilizando perfilado xenético e / ou metabólico.
O punto é que o éxito ou o fracaso da inhibición de CETP é complexa e multifactorial, e calquera persoa que afirma estar "sorprendido" polos resultados clínicos con algún destes fármacos probablemente non comprenda o complicado que este problema está facendo.
Será que Anacetrapib resultará ser un gran negocio?
No xuízo de REVEAL, máis de 30,000 persoas con enfermidade vascular aterosclerótica foron aleatorizadas para recibir anacetrapib máis altas doses de atorvastatina ou atoravstatina só. Despois de catro anos, houbo unha redución do 9% no risco cardiovascular nos que recibiron anacetrapib. O resultado medido no estudo REVEAL foi un composto de morte por CAD, ataque cardíaco e un requisito para a revascularización da arteria coronaria (ou sexa, cirurxía de bypass e / ou stent ). Non obstante, non se reduciu a mortalidade global.
Nun comunicado de prensa, Merck indicou que "considerarán se se presentarán" para a aprobación de drogas coa FDA. Esta aparente reticencia é inusual para un comunicado de prensa da empresa farmacéutica anunciando un exame clínico exitoso. Probablemente sexa un recoñecemento tácito de que a magnitude do beneficio do anacetrapib parece un tanto marginal, polo menos cando se compara con riscos descoñecidos da terapia a longo prazo con esta droga.
Anacetrapib é almacenado durante longos períodos de tempo nas células de graxa e, polo tanto, permanece no corpo por moito tempo. Isto pode resultar ser unha preocupación importante se, por exemplo, se descubriu unha toxicidade rara pero grave. Este factor é o que a empresa terá que "considerar" xa que decide se avanzar.
Por iso, parece cuestionable que Merck espera grandes cousas deste fármaco, e parece pouco probable que o anacetrapib finalmente se converta no inhibidor de CETP de éxito que todos esperaban.
Agora mesmo, parece máis probable que o anacetrapib poida converterse, se é o caso, nun nicho de axente na xestión do risco cardiovascular.
Unha palabra de
O anuncio de Merck dun resultado exitoso no seu clínico co inhibidor de CETP anacetrapib, aínda que estimulante, debe considerarse circunspectivamente neste momento.
Dada a decepcionante historia doutros inhibidores do CETP, algunhas das peculiaridades desta droga particular, eo feito de que Merck parece estar indeciso sobre o medicamento, non deberiamos estar demasiado emocionados neste punto sobre anacetrapib como un novo xeito importante de reducir o risco cardiovascular .
> Fontes:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Inhibición CETP: falla pasada e esperanzas futuras. Insights sobre Medicina Clínica: Cardioloxía 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> O grupo colaborativo HPS3-TIMI55-REVEAL. Efectos do Anacetrapib en pacientes con enfermidade vascular aterosclerótica (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.