Os inhibidores PCSK9 mostran promesa, pero necesitamos moita máis información
Unha nova clase de fármacos anti-colesterol-os inhibidores do PCSK9-está a xerar moitos rumores dentro da comunidade cardiolóxica e varios informes suxiren que estas novas drogas poden ser unha gran alternativa para pacientes con dificultade para tomar estatinas . Os dous primeiros inhibidores PCSK9-Repatha (evolucumab) e Praluent (alirocumab) foron aprobados para o seu uso en 2015.
Os fármacos inhibidores do PCSK9 poden representar un importante avance na redución do colesterol.
Non obstante, a súa seguridade e eficacia a longo prazo aínda non están totalmente establecidas. Iso e o seu custo moi alto, deixa a maioría dos médicos aínda inseguros hoxe do seu lugar axeitado na medicina clínica.
Como funcionan os inhibidores PCSK9?
Estas drogas inhiben o regulador de colesterol chamado "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) no fígado. A superficie das células do fígado conteñen receptores LDL, que se unen a partículas circulantes de LDL (que conteñen colesterol LDL ) e elimínanas do sangue. Tanto as partículas de LDL como os receptores de LDL transfórmanse nas células do fígado, onde as partículas de LDL están separadas. Os receptores de LDL entón volven á superficie das células do fígado, onde poden "atrapar" máis partículas de LDL.
PCSK9 é unha proteína reguladora que tamén se une aos receptores LDL. Os receptores LDL ligados por PCSK9 non son reciclados de volta á superficie da célula, senón que están divididos dentro da célula.
Polo tanto, PCSK9 limita a capacidade do fígado para eliminar o colesterol LDL do torrente sanguíneo. Ao inhibir PCSK9, estes novos fármacos melloran efectivamente a capacidade do fígado para eliminar o colesterol LDL e reducen os niveis de sangue LDL.
Cando se engade un inhibidor PCSK9 á terapia con estatinas de alta dose, os niveis de colesterol LDL son conducidos habitualmente por debaixo dos 50 mg / dL e moitas veces a 25 mg / dL ou menos.
Inhibidores PCSK9
Cando a proteína reguladora PCSK9 foi descuberta a comezos de 2000, os científicos recoñeceron inmediatamente que a inhibición desta proteína debería producir niveis de colesterol LDL substancialmente reducidos. As compañías de drogas lanzaron de inmediato unha carreira para desenvolver inhibidores PCSK9.
Destacablemente, dúas destas drogas xa foron desenvolvidas e probadas en ensaios clínicos: evolucumab (Repatha, desenvolvido por Amgen) e alirocumab (Praluent, desenvolvido por Sanofi e Regeneron). Ambas drogas son anticorpos monoclonales , deseñados para ter un efecto só no PCSK9 e (teoricamente, polo menos) en ningún outro lugar. Ambos se administran por inxección subcutánea (como a terapia de insulina) e reciben unha ou dúas veces por mes.
Ensaios clínicos con inhibidores PCSK9
Os primeiros ensaios clínicos realizáronse con evolucumab (os ensaios OSLER) e con alirocumab (os ensaios de ODYSSEY), deseñados para avaliar a seguridade e tolerabilidade destes novos fármacos.
Nestes ensaios, máis de 4.500 pacientes cuxos niveis de colesterol resultaron difíciles de tratar recibiron un ou outro destes medicamentos. Os pacientes foron aleatorizados para recibir un inhibidor PCSK9 xunto cunha droga estatina, ou unha droga estatina só. Nótese que ningún paciente foi tratado só co inhibidor PCSK9.
Todos os participantes do estudo recibiron estatinas.
Os resultados en todos estes ensaios foron similares: o colesterol LDL reduciuse en pacientes que recibiron un inhibidor PCSK9 nun 60 por cento, en comparación con grupos de control tratados cunha estatina só. Estes ensaios tempranos non foron deseñados especificamente para medir melloras nos resultados cardiovasculares, pero os resultados observados nas persoas aleatorias para recibir un inhibidor PCSK9 parecían prometedores.
A finais de 2016, o estudo GLAGOV demostrou que, en 968 persoas con enfermidade arterial coronaria (CAD) que foron aleatorias ao tratamento con evolocumab máis unha estatina ou unha estatina só, os que recibiron evolocumab experimentaron (en promedio) unha redución do volume nun 1 por cento das súas placas ateroscleróticas, un resultado bastante favorable.
O primeiro gran ensaio deseñado para evaluar os resultados clínicos dun inhibidor PCSK9, o xene FOURIER, publicouse a principios de 2017. Este gran estudo matriculou máis de 27.000 persoas con CAD, e de novo randomizounos para recibir evolocumab máis unha estatina versus unha estatina só. Despois dun período de seguimento medio de 22 meses, os resultados clínicos do grupo evolocumab melloráronse significativamente desde o punto de vista estatístico, aínda que só de forma modesta. En concreto, o risco de un ataque cardíaco reduciuse un 1,5 por cento, o risco de ter unha terapia médica invasiva tamén un 1,5 por cento e un risco de accidente cerebrovascular un 0,4 por cento. A incidencia da morte non se reduciu significativamente. Aínda que é probable que a magnitude do beneficio clínico mellore cos tempos de seguimento máis longos, a documentación certa, tal e como o vai levar algúns anos máis.
Efectos secundarios con inhibidores PCSK9
En estudos clínicos con inhibidores PCSK9, a maioría dos pacientes tiñan polo menos algúns efectos secundarios, principalmente reaccións cutáneas no lugar da inxección, pero as reaccións adversas tamén incluían dor muscular (similar aos efectos secundarios musculares das estatinas ) e problemas neurocognitivos (específicamente, a amnesia e deterioro da memoria). Nos estudos iniciais este último efecto secundario foi visto en aproximadamente o 1% dos pacientes aleatorizados a un inhibidor PCSK9.
A incidencia de problemas cognitivos , aínda que baixa, suscitou algunhas bandeiras cautelares. Nun subestudo do xuízo FOURIER, non houbo diferenzas significativas na función cognitiva entre as persoas que recibiron evolocumab máis unha estatina, cando se compara con persoas que só recibiron unha estatina. Non obstante, a pregunta permanece se a condución dos niveis de colesterol a niveis moi baixos durante un longo período de tempo pode aumentar o risco de declive cognitivo, independentemente das drogas. Unha vez máis, hai que seguir o seguimento a longo prazo para obter un mellor manexo sobre esta cuestión importante.
Inhibidores PCSK9 en perspectiva
Os inhibidores PCSK9 poden chegar a ser un gran avance no tratamento do colesterol e na redución do risco cardiovascular. Non obstante, a pesar de todo o entusiasmo que expresan moitos cardiólogos, debemos manter as cousas na boa perspectiva de momento.
En primeiro lugar , mentres os resultados cardiovasculares con estes novos fármacos parecen mellorarse significativamente (en estudos relativamente curtos), a magnitude da mellora ata agora non é moi grande. O seguimento a longo prazo será necesario para realmente ver o beneficio que estes fármacos producen e, en particular, se finalmente proporcionarán un beneficio de mortalidade a longo prazo.
En segundo lugar , como todas as "drogas de deseño" modernas (medicamentos feitos a medida para un obxectivo molecular específico), os inhibidores PCSK9 son moi, moi caros. O seu uso, polo menos nos primeiros anos, con certeza estará limitado a persoas con alto risco e cuxo risco non se pode reducir substancialmente con estatinas, como as persoas con hipercolesterolemia familiar .
En terceiro lugar , mentres se falan estes fármacos como substituto da terapia con estatinas, hai que ter en conta que os ensaios clínicos ata a data utilizáronos ademais das estatinas e non en lugar das estatinas. Polo tanto, de feito non temos datos clínicos para dicir se poden converterse en sustitutos viables de estatinas.
En cuarto lugar , mentres o perfil de seguridade das drogas PCSK9 ata agora parece prometedor, aínda quedan preguntas abertas; en particular, si se conduce o colesterol aos niveis ultra-baixos durante un longo período de tempo pode resultar polo menos parcialmente contraproducente, especialmente no que se refire á función cognitiva.
> Fontes:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Efecto do Evolocumab sobre a progresión da enfermidade coronaria nos pacientes tratados con Statin. A proba clínica aleatoria de GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Eficacia e seguridade de Alirocumab na redución de lípidos e eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab e resultados clínicos en pacientes con enfermidade cardiovascular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Eficacia e Eficacia de Evolocumab na Redución de Lípidos e Eventos Cardiovasculares. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. A redución do colesterol LDL é boa, pero como e en quen? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.