Detección de células circulatorias circulantes e ADN libre de células
* O 1 de xuño de 2016, a FDA aprobou unha proba de biopsia líquida para detectar mutacións de EGFR en persoas con cancro de pulmón non pequeno. Este é o primeiro "exame de sangue" aprobado para evaluar e tratar o cancro de pulmón.
¿Que é unha biopsia líquida? O seu oncólogo pode mencionar este novo método de avaliación do cancro de pulmón ou pode ter oído falar desta técnica mentres busca o seu cancro en liña.
Que tipo de procedemento é este, cando se pode facer, cales son as vantaxes e desvantaxes, e onde nos diriximos a este aspecto da medicina de precisión para o cancro de pulmón?
¿Que é unha biopsia líquida?
Pode estar familiarizado coas biopsias convencionais de cancro de pulmón. Para diagnosticar un cancro de pulmón , obtense unha mostra do tumor dalgunha forma. Entón, a medida que avanza o tratamento, pode que se teñan que realizar outras biopsias para ver se o tumor "evolucionou", é dicir, se desenvolveu novas mutacións que o fan resistente ao tratamento actual.
Non sería bo si eses biopsias tradicionais (polo menos algúns de todos os xeitos) puidesen ser substituídos por unha simple proba de sangue? Para o cancro de pulmón, polo menos para controlar a xente con un perfil molecular específico, o desexo é facer unha realidade.
Hai moito que non sabemos cando se trata do potencial de biopsias líquidas para monitorear o diagnóstico e tratamento do cancro de pulmón, pero compartiremos algo do que sabemos hoxe.
Actualmente, en Estados Unidos, todas as biopsias líquidas son consideradas como investigadoras para o diagnóstico e xestión do cancro de pulmón e non se deben empregar por si mesmos para guiar o diagnóstico ou o seguimento do tratamento deste tipo de cancro.
Tipos de biopsias líquidas
Como podería un tiro sanguíneo axudar a controlar un cancro?
Como chegaron as celas? É útil comezar por falar exactamente o que os médicos buscan nunha mostra de biopsia líquida (sangue) de alguén con cancro. Sabemos que as células tumorais, e moitas veces partes das células tumorais, frecuentemente se desprenden dun tumor e entran no sangue. Isto non significa que un tumor sexa metastásico e fragmentos de células cancerosas poden aparecer no sangue mesmo nas fases máis tempranas de cancro. Na investigación ata agora, os científicos estiveron a buscar un dos seguintes:
- Células tumorales circulantes (CTC) : isto refírese a células tumorais que se poden atopar no torrente sanguíneo dalgunhas persoas con cancro. Ata agora os CTC son máis importantes en cancros distintos do cancro de pulmón non pequeno e son utilizados principalmente para determinar o pronóstico destes cancros. Hai evidencias de que as CTC poden axudar co cancro de pulmón de pequenas células e, nun estudo, o 85 por cento dos pacientes con cancro de pulmón de células pequenas tiña CTC. A avaliación destes CTCs en pacientes con cancro de pulmón de células pequenas parece ser preditiva da supervivencia global.
- ADN tumoral libre de células (ctDNA) - A diferenza das células tumorais enteiras que se atopan menos comúnmente no sangue, estas mostras poden detectar fragmentos de células tumorales que se separaron dun tumor e que se derraman no sangue. Isto pode ocorrer a partir do tumor primario ou tumores metastásicos. Este ctDNA atopouse nun estudo para estar presente no 82 por cento dos pacientes con cancro con tumores sólidos non cerebrais. Atopouse en tumores de todas as etapas pero era máis probable que se atopase con fases máis altas de cancro.
- RNA tumoral en plaquetas . Probablemente xa escoitou falar sobre ARN tumoral en plaquetas que CTC e ctDNA, pero esta é outra área emocionante baixo o título de biopsias líquidas. As plaquetas son coñecidas pola súa capacidade de tomar RNA a partir de tumores e poden desempeñar un papel na propagación do cancro.
Ata agora, a aprobación da FDA só foi dada para o uso de CTCs como unha medida para estimar o pronóstico (e agora ctDNA para detectar mutacións EGFR) pero o uso de ctDNA e ARN tumoral nas plaquetas probabelmente proporcionará máis asistencia no control do cancro a medida que vai o tempo on.
Biopsia líquida versus biopsia de tecido convencional - Por que a emoción e que podería parecer?
Podes estar se pregunta por que hai moita emoción no aire sobre a posibilidade de seguir algúns tipos de cancro con biopsia líquida.
Listearemos algunhas posibles vantaxes e desvantaxes a continuación, pero primeiro comparamos un exemplo de como o cancro de pulmón pode ser monitorizado e tratado con e sen o uso destas biopsias.
Como podería o cambio de xestión do cancro de pulmón no diagnóstico?
Imaxina que recibes un diagnóstico de cancro de pulmón non pequeno. Normalmente, o diagnóstico faise utilizando biopsias de cancro de pulmón convencionais con tecido tomado por calquera:
- Unha biopsia de agulla
- Unha ecografía endobronquial e unha biopsia (unha agulla inserida nun tumor a través dun tubo bronquial durante unha broncoscopia)
- Unha biopsia de pulmón aberto (ou unha toracoscopia, no que se insire un instrumento iluminado a través de pequenos furados no peito ou unha toracotomía que implica unha incisión a través da parede do tórax para acceder aos pulmóns)
Estas técnicas de biopsia actuais supoñen o risco de infección, hemorragia, o colapso dun pulmón (pneumotórax) e, por suposto, a dor.
Unha vez que se obtén o tecido, envíase para que o patólogo observe baixo o microscopio e tamén para probas especiais que busquen anomalías xenéticas específicas nas células tumorais. Este perfil xenético (ou molecular) adoita levar varias semanas (moitas veces entre cinco e seis) antes de que os resultados estean dispoñibles. Se se atopa unha anormalidade xenética (como unha mutación EGFR), o tratamento pode iniciarse cun medicamento específico, como o inhibidor da tirosina quinasa Tarceva (erlotinib).
Con unha técnica de biopsia líquida, no canto de facer unha biopsia invasiva, como unha biopsia de agulla para obter tecido para a elaboración de xenes (específicamente a proba de mutación xénica para as dúas mutacións que a proba pode probar actualmente), podería facerse un sinxelo empate de sangue. proba menos invasiva. E no canto de esperar semanas para os resultados, o xenotipo rápido de plasma podería dar resultados en tres días. Así, no momento do diagnóstico, os pacientes con mutación EGFR poderían ter a mutación descuberta non só a través dunha proba moito menos invasiva senón que podería iniciarse nunha terapia para tratar esa mutación en poucos días. (Aínda non estamos coa tecnoloxía para "atopar" outras anomalías xenéticas como as reordenacións ALK e as reorganizacións de ROS1 ).
Como podería monitorear o cancro de pulmón?
Aínda máis emocionante quizais sexa o potencial de usar biopsias líquidas para monitorear as persoas que xa están a ser tratadas cun medicamento dirixido a unha mutación EGFR.
Neste momento, unha vez que alguén se inicia cun inhibidor da EGFR como Tarceva, o seguimento da súa enfermidade monitorase facendo escaneos periódicos de TC para ver o crecemento do tumor. Sabemos que practicamente cada tumor desenvolverá resistencia a estas drogas no tempo, pero ese período varía considerablemente entre as diferentes persoas. Como podes saber cando chegou o momento? Tradicionalmente, decatámosnos / decatámonos que ao tumor desenvolveuse resistencia cando unha exploración (como unha tomografía computarizada ou unha PET) mostra que o tumor comezou a crecer de novo. Na maioría das veces (a menos que os síntomas suxiren que un cancro está empeorando) os pacientes saben que a súa medicación deixou de funcionar cando reciben os resultados dunha exploración que mostra un tumor crecendo de novo.
Nese momento, a medicación é interrompida e a xente volveuse a facer outra biopsia para avaliar o tumor para buscar os cambios que o fixeron resistente. Como se mencionou anteriormente, as biopsias de pulmón convencionais levan os riscos dun procedemento máis invasivo e, de novo, levan semanas sen tratamento coñecer os resultados e comprender a onde ir a continuación.
En contraste, cunha biopsia líquida feita periódicamente, os médicos poderían dicir moito antes se un tumor se tornou resistente a un medicamento. Atopouse nos estudos que estes cambios aparecen en ctDNA moito antes de que os cambios relacionados coa resistencia aparezan nunha tomografía computarizada. Durante este período de tempo, entre cando unha proba de sangue mostra resistencia e se atopa nunha tomografía computarizada, a xente estaría usando un medicamento que xa non é efectivo e afrontará os efectos secundarios dunha droga que non é necesaria. Significa tamén un período de tempo máis longo antes de que puidesen cambiarse a unha terapia efectiva.
Cos resultados da biopsia líquida que presentan resistencia, pódese evaluar a mostra tumoral (a partir dunha biopsia líquida) e, posteriormente, o paciente podería cambiarse a un medicamento de próxima xeración dirixido a esa mutación xenética ou posiblemente a outro tipo de terapia, como a quimioterapia ou a inmunoterapia .
Heterogênese do tumor e biopsias líquidas
Outra vantaxe potencial que unha biopsia líquida podería ter sobre unha biopsia convencional de cancro de pulmón está relacionada coa heteroxeneidade tumoral. Sabemos que os cánceres de pulmón son heteroxéneos, o que significa que as diferentes partes do tumor (e especialmente tumores diferentes, como o tumor primario e unha metástasis) poden ser un tanto diferentes nas súas características moleculares. Por exemplo, unha mutación presente nas células cancerosas nunha parte do tumor pode non estar presente nas células noutra parte do tumor. Para entender isto, é útil entender que os cancros están cambiando continuamente, desenvolvendo novas características e mutacións.
A biopsia convencional está limitada porque mostra só unha área específica do tecido. Por outra banda, unha biopsia líquida pode ter máis probabilidades de reflectir as características do tumor no seu conxunto. Isto xa se viu nos estudos, onde se pode detectar unha mutación do condutor accionable mediante unha biopsia líquida que, doutro xeito, sería extravagada nunha biopsia de tecido.
Vantaxes da biopsia líquida sobre a biopsia convencional
Para entender verdadeiramente a emoción, pero tamén as posibles limitacións da mostraxe de biopsia líquida, pode axudar a enumerar algunhas das posibles vantaxes e desvantaxes do procedemento.
- Os resultados dunha biopsia líquida son máis próximos a "tempo real". Noutras palabras, poden permitir unha avaliación previa da eficacia e resistencia dun tumor durante o tratamento. Cando se realiza unha biopsia de tecido, os resultados do perfilado molecular (perfilado xenético) sobre o tumor normalmente requiren varias semanas (moitas veces entre cinco e seis), mentres que as probas de mutação de xenes nunha mostra de biopsia líquida levan só uns tres días. Este é o momento durante o cal se pode empregar un tratamento específico ou durante o cal podería usarse unha droga dirixida de próxima xeración se o tumor é resistente.
- O propio procedemento de biopsia líquida é máis rápido que unha biopsia convencional.
- As biopsias líquidas son menos invasivas.
- Algúns tumores están en áreas de difícil acceso para realizar unha biopsia convencional de tecido.
- Algúns tumores e metástasis non son mostras ideais para o perfilado xenético, por exemplo, metástasis óseas
- As biopsias líquidas permiten a heteroxenicidade do tumor. Como se observou anteriormente, a maioría dos tumores son heteroxéneos. Unha biopsia líquida pode dar máis probabilidades de que as mostras representan o tumor no seu conxunto, en contraste coa mostra de biopsia convencional que só sería representativa das células nesa parte do tumor.
- É probable que as técnicas de biopsia líquida eventualmente sexan menos custosas que as biopsias convencionais.
- As biopsias líquidas presentan un menor risco de complicacións que as de técnicas de biopsia convencionais, como o risco de infección, sangramento e colapso dun pulmón (pneumotórax). Estas complicacións non só reducen a calidade de vida, senón que tamén poden producir atrasos no tratamento (e as consecuencias de demoras poden significar progresión tumoral).
- As biopsias líquidas son menos dolorosas.
- Se hai que repetir unha biopsia debido a un tecido insuficiente, é moito máis doado repetir un empate que facer unha biopsia convencional.
- Avance da ciencia do cancro. Ao observar os resultados das biopsias líquidas feitas con máis frecuencia ao longo do tempo, os investigadores poden aprender máis sobre como os tumores cambian xeneticamente ao longo do tempo.
- As biopsias líquidas poden recoller mutacións que se perden na mostraxe de tecidos.
- As biopsias líquidas (se detectan a resistencia máis cedo) poden axudar a aforrar o tratamento innecesario (e os efectos colaterais que teñan ese tratamento) e maximizar a cantidade de tempo que alguén está usando un tratamento eficaz.
- As biopsias líquidas poderían diminuír teóricamente a cantidade de radiación dada debido á necesidade actual de frecuentes exploracións para monitorear o progreso.
Desvantaxes da biopsia líquida
Neste momento, hai moito que aprender sobre as biopsias líquidas. Actualmente tamén están limitadas a detectar mutacións xenéticas como as do EGFR (aínda que hai que falar de que pronto poderán usarse para detectar translocacións e outros cambios). Na maioría dos casos Tipos de cancro de pulmón, circulación de células cancerosas ou cancro. O ADN ocorre só nunha proporción relativamente pequena de cancro de pulmón e está influenciada polo tipo e estadio do cancro. Un resultado negativo dunha biopsia líquida non significa que o cancro non estea presente no organismo.
Estado actual das biopsias líquidas para o cancro de pulmón
As biopsias líquidas están sendo usadas principalmente para a investigación nos Estados Unidos, aínda que algúns oncólogos usan estes para detectar ou monitorear pacientes con mutacións EGFR. Dito isto, aprobouse o 1 de xuño de 2016 unha proba de biopsia líquida para a avaliación das mutacións de EGFR en pacientes con cancro de pulmón de células non pequenas.
Polo menos un gran centro de cancro está ofrecendo agora a proba xunto con xenotipos rápidos de plasma para todos os pacientes con cancro de pulmón de células non pequenas ou no momento do diagnóstico ou despois dunha recaída ou recurrencia do cancro de pulmón .
En Europa, actualmente están sendo utilizados para persoas con cancro de pulmón de células non pequenas para avaliar as mutacións de EGFR e considéranse necesarias para determinar se as persoas son candidatas para o tratamento con un inhibidor da tirosina quinasa.
Que nos está sostendo?
Pode ser confuso ao coñecer as biopsias líquidas, por que esta técnica aínda non se fai moito. O que aínda non sabemos é o ben que as biopsias líquidas cumprirán dous requisitos: exactitude e fiabilidade. Debe determinarse que as biopsias líquidas poden proporcionar a mesma información (ou mellor) que as biopsias do tecido e entregar esa información constantemente.
O futuro
É difícil saber exactamente cal é o potencial das biopsias líquidas nesta fase da investigación xa que son tan novas. Finalmente, espérase que a técnica axude non só a estimar o prognóstico e a supervisión da resistencia, senón como ferramenta de detección para a detección do cancro, aínda que aínda así é un camiño. Dun modo ou outra, é un aspecto apasionante da investigación do cancro na era da medicina de precisión.
Fontes:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Detección de ADN tumoral circulante nas neoplasias humanas precoz e tardía. Ciencia Medicina Translacional
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Seguimento das respostas do tratamento e evolución clonal das células tumorais mediante o ADN tumoral circulante de xenes EGFR mutantes heteroxéneos no cancro de pulmón. Cáncer de pulmón . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S., e C. Zhou. Papel da análise do ADN tumoral circulante no cancro de pulmón de células non pequenas. Cáncer de pulmón . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. As biopsias líquidas en tempo real convertéronse nunha realidade no tratamento do cancro. Anais de Medicina Translacional . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Detección de mutacións no EGFR nas células do cancro de pulmón circulante. O New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Validación prospectiva de xenotipos rápidos de plasma para a detección de mutacións EGFR e KRAS en cancro de pulmón avanzado. Oncoloxía JAMA . Publicado en liña o 7 de abril de 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Factibilidad de probas de ADN de tumores circulantes libres de células para o cancro de pulmón. Biomarcadores en Medicina . 2016. 10 (4): 417-30.