EML4-ALK no cancro de pulmón e no papel de Crizotinib
Se o médico díxolle que ten unha reordenación de ALK ou un cancro de pulmón ALK positivo, pode sentir que está nun país que fala unha lingua estranxeira sen un intérprete. O que é exactamente ALK, o común que é a reorganización de ALK e como se tratan as persoas con cancro de pulmón ALK positivo?
Definición dunha mutación ALK
Unha reordenación de ALK é unha anomalía nun xene que pode ocorrer nas células cancerosas, como as células do cancro de pulmón.
Como revisión rápida, os xenes son as partes dos cromosomas do noso ADN que codifican para cousas como a cor dos ollos e a cor do cabelo. Eles tamén son o modelo que codifica as proteínas que executan os procesos que mantén os nosos corpos sen problemas -o que fan que as células se dividan e crezan.
As células do cancro son células que sufriron varias mutacións xenéticas -movements nos xenes- no proceso de converterse en células cancerosas. Do mesmo xeito que os seres humanos, cada cancro é diferente e ten diferentes mutacións e cambios xenéticos. Estes xenes mutado ao seu vez codifican proteínas que son anormais e realizan funcións anormais -como impulsar o crecemento dun cancro.
Descuberto en 2007, unha mutación ALK é unha mutación nun xene chamado ALK (linfoma quinase anaplástico). Para ser máis precisos, esta mutación é realmente un reordenamento do xene: unha fusión de dous xenes coñecidos como ALK e EML4 (proteína asociada a microtúbulos equinodermos como 4.) Este xene anormal (un xene de fusión) codifica á súa vez unha proteína anormal chamada tirosina quinasa (hai moitos tipos de tirosina quinasas).
As tirosina quinasas son encimas (proteínas) que actúan como mensaxeiros químicos, enviando sinais ao centro de crecemento das células que din que a célula se divide e multiplica. Simplicamente, a tirosina quinasa "impulsa" ou determina o crecemento dun cancro (mutacións como o xene de fusión EML4-ALK coñécense como "mutacións do condutor").
A parte emocionante deste descubrimento é que agora se poden tratar algúns tipos de cancro con inhibidores de tirosina quinasa, fármacos que bloquean a tirosina quinasa (neste caso a proteína de fusión EML4-ALK) e inhiben o crecemento do cancro bloqueando as sinais que din a célula dividir. Ao controlar esencialmente o interruptor "on-off" do cancro, estes medicamentos melloraron a vida dalgunhas persoas que viven con cancro que teñen mutacións ALK.
Algunhas persoas están familiarizadas con outra mutación atopada nalgunhas persoas con cancro de pulmón non pequeno, chamado mutación EGFR . Esta mutación tamén dá como resultado a formación de proteínas tirosina quinasas anormales eo inhibidor da tirosina quinasa EGFR Tarceva (erlotinib) estendeu a vida de moitas persoas con cancro de pulmón que teñen un tumor positivo para esta mutación.
Os seguintes artigos falan máis sobre o papel das mutacións nas células cancerosas:
¿Que é o cancro de pulmón ALK-Positive?
O cancro de pulmón positivo de ALK refírese a persoas que teñen un cancro de pulmón que positivo para unha mutación ALK (o xene de fusión EML4-ALK). Esta mutación está presente en 3-5% das persoas con cancro de pulmón non pequeno . Isto pode soar como un pequeno número a primeira vista, pero tendo en conta a gran cantidade de persoas diagnosticadas con cancro de pulmón cada ano en EE. UU. (Estimado en máis de 200.000 en 2017), ese número é en realidade bastante grande.
¿As reorganizacións de ALK son vistas só no cancro de pulmón?
Este xene de fusión EML4-ALK tamén se atopa nalgunhas persoas con neuroblastoma e linfoma celular anaplásico .
Aclaración de mutacións en persoas con cancro
Un punto confuso e importante a destacar é que o xene de fusión EML4-ALK non é unha mutación hereditaria como as mutacións BRCA1 e BRCA2 nalgunhas persoas con cancro de mama (e algúns outros tipos de cancro). As persoas que teñen un cancro de pulmón positivo para o EML4 O xene de fusión ALK no nace con células que tiveron esta mutación e non herdan unha tendencia a ter esta mutación dos seus pais. No seu canto, esta é unha mutación adquirida que se desenvolve nalgunhas células cancerosas como parte do desenvolvemento do cancro.
Diagnóstico
Unha mutación ALK é diagnosticada por perfilado molecular dunha mostra do tumor. É importante facer esta proba de que se obtén unha subministración adecuada de tecido a partir dunha biopsia de pulmón ou dunha cirurxía de cancro de pulmón. Os investigadores tamén están a buscar formas de determinar se existe unha mutación ALK antes de que se realice o exame xenético ou que poida substituír as probas xenéticas. Algunhas cousas que suxiren que unha mutación ALK pode estar presente inclúen:
- Traballo de sangue - Unha proba chamada CEA (antíxeno carcinoembrionario) tende a ser negativa nas persoas con mutacións ALK.
- Radioloxía: nun estudo, os tumores positivos para ALK aparecían sólidos e non tiñan algo chamado aparencia de vidro no chan. En contraste, o 50 por cento dos que non tiveron a mutación tiñan estudos de radioloxía cunha aparencia de vidro traseiro.
Neste momento, con todo, o perfilado molecular (probas xenéticas) segue sendo a mellor proba e é o estándar de atención.
Quen é probable que teña unha mutación ALK?
Os tipos de mutacións presentes nos cancros de pulmón varían dependendo do tipo de cancro de pulmón . Os xenes de fusión EML4-ALK son de lonxe os máis comúns en persoas con tipo de cancro de pulmón non pequeno chamado adenocarcinoma pulmonar . Dito isto, en raros casos, atopouse ALK en persoas con carcinoma escamoso de pulmón (outro tipo de cancro de pulmón non pequeno) e cancro de pulmón de células pequenas .
Hai tamén certas persoas que teñen maior probabilidade de ter o xene de fusión ALK. Isto inclúe pacientes máis novos, persoas que nunca fumaron (ou fumaban moi pouco), mulleres e persoas con etnia asiática . Nun estudo recente, descubriuse que pacientes con menos de 40 anos probasen o xene de fusión EML4-ALK case o 50 por cento do tempo (en contraste co 3 a 5 por cento das persoas de todas as idades con cancro de pulmón).
Quen debe ser probado por unha mutación ALK (reordenamento)?
Varias organizacións traballaron xuntos para desenvolver directrices sobre quen debe ser probado para unha mutación ALK. O consenso foi que todos os pacientes con adenocarcinoma de estadio avanzado deberían ser probados para as mutacións ALK e EGFR, independentemente do sexo, a historia do tabaquismo, outros factores de risco e a raza.
Unha limitación é que algúns tumores teñen áreas que parecen ser diferentes tipos de cancro de pulmón. Por exemplo, o tecido nunha parte da biopsia pode parecer adenocarcinoma eo tecido noutra parte da mostra da biopsia pode parecer un cancro de pulmón de células pequenas.
Existen algunhas excepcións que os médicos poden facer a estas orientacións. Por exemplo, as probas poden ser recomendadas para alguén que nunca fumou, aínda que o seu tipo de cancro de pulmón non parece ser adenocarcinoma. Estas pautas probablemente cambiarán a medida que máis se aprenda sobre estas mutacións e se descobren outras mutacións e se desenvolven tratamentos posteriores.
Como se trata o cancro de pulmón positivo ALK?
Aínda que se descubriron as alteracións de ALK no cancro de pulmón en 2007, un tratamento (agora catro) para as persoas que teñen esta mutación (e tamén teñen cancro de pulmón metastásico) xa foi aprobado pola FDA. Esta aprobación da FDA - só 4 anos despois do descubrimento da reorganización - é emocionante no medio dun tratamento de cancro de pulmón que non aumentou significativamente a supervivencia nas últimas décadas.
Comezamos a falar sobre o primeiro medicamento aprobado e, a continuación, mencionar medicamentos adicionais que xa foron aprobados para aqueles con reorganización ALK
Como funciona ? O medicamento: Xalkori (crizotinib) é un inhibidor da tirosina quinasa. Neste caso, Xalkori únese ao receptor de tirosina quinasa na superficie das células cancerosas do pulmón e inhibe a proteína ALK anormal. Unha forma máis sinxela de entender isto é pensar no receptor da tirosina quinasa como bloqueo, ea proteína tirosina quinasa (feita polo xene anormal) como clave. As persoas con mutación ALK teñen unha chave anormal. Cando a tecla está "inserida", os sinais son enviados ao centro de crecemento para que as células se dividan sen parar. Os medicamentos como Xalkori funcionan bloqueando o ovo da pechadura, coma se cubras o forno na súa porta de entrada con formigón. Dado que a chave (a proteína anormal) non pode entrar no bloqueo (se une co receptor), o sinal para que a célula se divida e creza nunca chega á estación de control e a división celular (o crecemento do tumor) fálase.
Que tan ben funciona? Os estudos descubriron que o tratamento con Xalkori resulta nunha supervivencia media libre de progresión de 7 a 10 meses. Hai aproximadamente un 50-60% de taxa de resposta á droga. Isto pode non parecer dramático, especialmente cando se compara cos tratamentos para outros tipos de cancro, pero hai que destacar que a xente nestes estudos xa recibiu e fallou a quimioterapia previa e a taxa de resposta esperada para continuar a quimioterapia tradicional sería só un 10% cunha media supervivencia sen progresión de aproximadamente 3 meses.
Aínda que a taxa de resposta con Xalkori é mellor que coa quimioterapia estándar, os estudos non descubriron que Xalkori aumenta a supervivencia global . Aínda así, mentres a supervivencia é importante, a calidade de vida tamén é importante. A demora da progresión do cancro pode reducir os síntomas relacionados co cancro e, de feito, os pacientes tratados con Xalkori tiñan menos síntomas relacionados co seu cancro de pulmón (menos falta de aire , dor no peito e fatiga). Tamén é incerto saber se este estudo avaliou con precisión taxa de supervivencia xa que as persoas neste estudo foron autorizadas a "cruzar" e utilizar o outro tratamento se os seus síntomas progresaron. Máis persoas deixaron a quimioterapia e pasaron a crizotinib que ao revés.
Dende que Xalkori foi aprobado, outros medicamentos foron aprobados para o tratamento do cancro de pulmón ALK positivo. Estes inclúen:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Ademais, un novo fármaco para abordar o cancro de pulmón ALK positivo, Alunbrig (brigatnib) foi aprobado o 28 de abril de 2017.
Na actualidade pénsase que a alectina ofrece máis supervivencia libre de progresión que o crizotinib (25,7 meses vs 10,4 meses) e ten menos efectos secundarios. Dito isto, é importante falar co seu oncoloxía sobre cal destes fármacos pode funcionar mellor para vostede.
É importante ter en conta que os inhibidores de tirosina quinasa non son unha cura para o cancro de pulmón , senón algo que permite que un tumor sexa "controlado", xa que un medicamento para a diabetes pode controlar a enfermidade pero non o cura. Espérase que no futuro, o cancro de pulmón, polo menos certos tipos con certas mutacións, poida tratarse como outras enfermidades crónicas como a diabetes.
Resistencia
Desafortunadamente, aínda que máis da metade das persoas respondan ben ao tratamento, a resistencia case sempre se desenvolve ao longo do tempo e a droga perde eficacia. Para as persoas que desenvolven resistencia, aínda hai opcións dispoñibles. Alectinib recibiu a designación de avance no 2013 para persoas con cancro de pulmón ALK positivo resistente ao crizotinib. En marzo de 2014 outro medicamento - Zykadia (ceritinib) - foi concedido un avance de tratamento por parte da FDA. As taxas de resposta inicial a Zykadia eran similares ás de Xalkori. Ademais, moitas persoas que desenvolveron resistencia a Xalkori responderon a Zykada. Novos medicamentos están sendo estudados en ensaios clínicos para persoas que desenvolven resistencia, e algúns investigadores esperan que no futuro os pacientes poidan ser tratados de xeito secuencial con estas drogas a medida que a resistencia se desenvolva.
Ademais, os tumores adoitan cambiar (desenvolver novas mutacións) co paso do tempo. Ás veces, un medicamento que ten como obxectivo outra mutación tratábel (como EGFR) pode funcionar malia que un tumor non foi inicialmente positivo para unha mutación EGFR. Espérase que nun futuro próximo podamos tratar o cancro de pulmón (polo menos este subtipo), de forma similar a outras enfermidades crónicas.
Cal drogas é mellor?
Os ensaios clínicos están en curso intentando aprender máis sobre cal dos catro medicamentos dispoñibles agora funciona mellor. Hai evidencias de que as drogas máis recentes (ambas reordenacións con ALK e outras mutacións) poden ser capaces de tratar mellor as metástases do cerebro. Debido á presenza da barreira hematoencefálica, unha serie de capilares ben tecidos que impiden a entrada de moitas toxinas (incluíndo a quimioterapia e as terapias específicas), moitos dos medicamentos que actualmente dispoñemos para tratar o cancro de pulmón non son efectivos contra o cerebro metástases. Para aqueles con poucas metástasis cerebrais, a radioterapia cerebral estereotáctica (SBRT) ou o coitelo cibernético teñen ofrecido unha opción para tratar estes, pero idealmente, no futuro, teremos medicamentos que poidan abordar estes tamén.
Precaución sobre Suplemento vitamínico E
Sempre advertimos ás persoas sobre a inxestión de suplementos durante o tratamento do cancro sen antes falar co seu oncólogo, e isto é importante co crizotinib (e posiblemente as outras terapias específicas). En 2018 descubriuse que un compoñente da vitamina E chamado a-tocoferol podería interferir significativamente co tratamento con crizotinib. A vitamina E (ou polo menos este compoñente) atenuou a actividade do crizotinib e tamén inhibiu a morte de células cancerosas por crizotinib. O só parece ser verdadeiro para a-tocoferol, e non outro compoñente de vitamina E como o y-tocoferol. Dito isto, moitos suplementos de vitamina E e outros suplementos vitamínicos que conteñen vitamina E a miúdo teñen a-tocoferol como ingrediente principal.
Efectos secundarios do tratamento
Como ocorre con tantos tratamentos para o cancro, medicamentos como Xalkori teñen efectos secundarios. Afortunadamente, moitos deles son moito máis leves do que as persoas experimentan durante a quimioterapia tradicional. Os síntomas máis comúns que a xente experimenta en Xalkori inclúen problemas visuais, diarrea, náuseas, falta de aire e probas anormais de función hepática. Un efecto secundario raro pero severo que se observou é o desenvolvemento da enfermidade intersticial do pulmón que pode ser fatal.
O futuro
O xene de fusión ALK é só unha das moitas mutacións presentes nas células do cancro de pulmón. Espérase que a medida que se entenda mellor, estarán dispoñibles novos tratamentos específicos que non só contrarrestarán a resistencia senón que atacarán outras anomalías (mutacións do condutor) nas células cancerosas. En canto ao crizotinib, pénsase que o fármaco tamén pode axudar a algunhas persoas que non teñen o xene de fusión ALK pero teñen outros xenes de tirosina quinasa anormais (como un reordenamento de ROS1 ).
Comentarios finais
Para que se poidan usar medicamentos que buscan mutacións como ALK, as persoas con cancro de pulmón deben ser probadas para a mutación. Aínda que as orientacións recomendan probas para todos con adenocarcinoma avanzado e o uso desta tecnoloxía está a aumentar, aínda hai moitas persoas que nunca se ofrecen a proba.
Hai algúns motivos para iso. Unha delas é que esta é unha área de medicina que cambia rapidamente e que ningún médico pode estar encima de cada novo descubrimento. Facer preguntas. Facer un pouco de investigación (ou ter un amigo ou a súa amiga investigando o seu tumor). Considera obter unha segunda opinión nun centro de cancro que ve un gran volume de pacientes con cancro de pulmón.
- Como elixir un centro de tratamento do cancro de pulmón
- Primeiros pasos cando se diagnostica recentemente o cancro de pulmón
- Como avogar por si mesmo co cancro
Outra preocupación é o custo. Os medicamentos máis novos que teñen como obxectivo anomalías nas células cancerosas adoitan ter un prezo elevado. Pero hai opcións dispoñibles. Para aqueles que non teñen seguro, existen programas gobernamentais e privados que poden axudar. Para aqueles con seguro, os programas de asistencia de copagos poden axudar a sufragar os custos. Nalgúns casos, o fabricante da droga pode ser capaz de proporcionar medicamentos a un custo reducido. E, sobre todo, como participante nun ensaio clínico , medicamentos, así como visitas de oficinas, adoitan ofrecerse gratuitamente.
Como nota final, non importa o que vostede aprenda do seu equipo médico, non hai nada como oír a xente que realmente estivo alí e recibiu os tratamentos que probablemente recibirá. Consulte grupos de apoio para persoas con cancro de pulmón e pregúntanse se alguén ten unha mutación ALK. Algunhas organizacións como LUNGevity teñen un servizo de correspondencia (LUNGevity LifeLine) no que ata poden igualarse a alguén con cancro de pulmón que ten un tipo e un estadio similares do tumor.
> Fontes:
> Asociación Americana para a Investigación do Cancro. Novos descubrimentos de portas abertas para estratexias estratéxicas de tratamento do cancro de pulmón. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Tratamento do cancro de pulmón celular non pequeno ALK-Positive. Arquivos de Patoloxía e Medicina do Laboratorio . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. O xene de fusión ALK / EML4 pode atoparse nun carcinoma escamoso puro do pulmón. Xornal de Oncoloxía Torácica . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mecanismos de resistencia ao crizotinib en pacientes con cancro de pulmón de células non pequenas reordenadas polo xene ALK. Investigación do cancro clínico . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Probas xenéticas moleculares para adenocarcinomas pulmonares: unha aproximación práctica ás mutacións e translocacións clínicamente relevantes. Revista de Patoloxía Clínica . 25 de xuño de 2013. (Epub antes da impresión).
> Forde, P., e C. Rudin. Crizotinib no tratamento do cancro de pulmón non pequeno. Opinión de expertos en farmacoterapia . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, cancro de pulmón e terapia personalizada: Portent of the Future? . Revista do Instituto Nacional do Cancro . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mecanismos de resistencia adquirida de crizotinib en ALK-cancros de pulmón reorganizados. Ciencia Medicina Translacional . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dúas novas Mutacións ALK Median a Resistencia Adquirida ao inhibidor ALK de próxima xeración Alectinib. Investigación do cancro clínico . Publicado en liña o 16 de setembro de 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeneidade dos cambios xenéticos asociados coa resistencia adquirida de crizotinib no cancro de pulmón alterado por ALK. Xornal de Oncoloxía Torácica . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Guía de selección molecular para a selección de pacientes con cancro de pulmón para EGFR e inhibidores de ALK Tyrosine Kinasa: guía do Colexio de Patólogos Estadounidenses, Asociación Internacional para o Estudo do Cáncer de Pulmón e Asociación de Patoloxía Molecular. Diario de Diagnóstico Molecular . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Alta prevalencia de anormalidades xenéticas en pacientes novos con cancro de pulmón. Xornal de enfermidade torácica . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib para o tratamento do cancro de pulmón de células non pequenas reorganizado por ALK: unha historia de éxito para introducir na segunda década de terapia selectiva molecular en oncoloxía. Oncoloxía . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. e M. Krzakowski. Crizitinib no tratamento do carcinoma de pulmón non pequeno. Oncoloxía contemporánea (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Análise das mutacións do condutor en pacientes con fume non fumadores asiáticos con adenocarcinoma pulmonar. Bioquímica celular e biofisioloxía . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus quimioterapia no cancro de pulmón ALK positivo avanzado. O New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Centro de Cancer da Universidade de Colorado. O cancro de pulmón ALK positivo desenvólvese a resistencia a crizotinib - agora que? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un compoñente principal de vitamina E, a-tocoferol, inhibe a actividade antitumoriana de Crizotinib contra células transformadas por EML4-ALK. Revista Europea de Farmacoloxía . 2018 11 de febreiro. (Epub antes da impresión).