¿Que é o cancro de pulmón positivo EGFR?

Xestión do cancro pulmonar positivo da EGFR

¿Que é unha mutación EGFR e por que é importante o cancro de pulmón? Como se proba isto e como se trata? Quen xeralmente ten unha mutación EGFR e que significa con respecto ao seu pronóstico?

Visión xeral

O cancro de pulmón positivo EGFR refírese aos cancros de pulmón que resultan positivos para unha mutación EGFR. EGFR representa o receptor do factor de crecemento epitelial, unha proteína que está presente na superficie das células normais de cancro de cancro, como células de cancro de pulmón.

As mutacións de EGFR son máis comúns nas persoas con adenocarcinoma pulmonar (unha forma de cancro de pulmón non pequeno), son máis comúns no cancro de pulmón en non fumadores e son máis comúns nas mulleres que nos homes.

Unha mutación nun xene que codifica a EGFR é a mutación máis "acionável" entre as persoas con cancro de pulmón, o que significa que é o cambio xenético máis común para o que hai tratamentos dispoñibles que se dirixen directamente ás células cancerosas do pulmón. Tiveron grandes avances no tratamento de cancro de pulmón con este perfil molecular particular nos últimos anos. Comezando coa aprobación de Iressa (gefitinib) en 2003, nun momento no que aínda tiñamos pouco coñecemento sobre EGFR, case a metade dos novos medicamentos aprobados para o tratamento do cancro de pulmón a partir de 2016 abordan este perfil molecular particular.

¿Que é unha mutación EGFR?

Unha mutación EGFR fai referencia a unha mutación (dano) á porción do ADN nunha célula de cancro de pulmón que leva a "receita" para facer proteínas EGFR (receptor do factor de crecemento epidérmico).

O núcleo de cada unha das nosas células contén o noso ADN, que á súa vez está composto por xenes. Estes xenes actúan como un modelo para todas as proteínas producidas nos nosos corpos. Noutras palabras, os nosos xenes son como palabras nun manual de instrucións que describen como construír todos os compoñentes do noso corpo.

Algunhas das proteínas producidas con estas instrucións xenéticas están implicadas no proceso de regulación do crecemento e división das células.

Cando un xene que leva as instrucións para crear EGFR está danado -mutado-, é traducido a proteínas anormais.

neste caso, as proteínas anormales do receptor de crecemento epitelial (EGFR). Estas proteínas anormais, á súa vez, realizan unha función "anormal" na regulación do crecemento da célula. Existen varias maneiras distintas nas que este xene pode ser mutado (ver a continuación).

¿Que é EGFR exactamente?

As nosas células teñen moitos antíxenos (proteínas únicas) na superficie. O EGFR (receptor do factor de crecemento epidérmico) é unha destas proteínas que se atopan na superficie das células cancerosas e as células normais. O EGFR pode considerarse como un interruptor de luz. Cando os factores de crecemento (neste caso, a tirosina quinasa) únense a EGFR no exterior da célula, resulta un sinal enviado ao núcleo da célula dicíndolle que creza e divídese.

Nalgunhas células cancerosas, esta proteína está sobreexpresa. O resultado é análogo a un interruptor de luz que se deixa na posición "on", dicindo que unha célula continúa a crecer e dividirse ata cando así se deteña. Deste xeito, unha mutación EGFR ás veces refírese a unha "mutación activadora".

Agora temos fármacos dispoñibles: inhibidores da tirosina quinasa, que específicamente "target" a esta proteína nalgunhas células cancerosas.

Estas drogas bloquean os sinais que viaxan cara ao interior da célula, eo crecemento da célula detense.

Factores de risco e prevalencia

Unha mutación EGFR está presente en aproximadamente o 15% das persoas con cancro de pulmón nos Estados Unidos, aínda que este número aumenta entre o 35 eo 50 por cento en persoas de ascendencia asiática.

É máis frecuente atopar en persoas con tipo de cancro de pulmón non pequeno chamado adenocarcinoma pulmonar. (Estes cancros tamén son coñecidos como "cancro de pulmón de células non pequenas e escamosas". Actualmente, o 85 por cento dos cancros de pulmón son cancros de pulmón de células non pequenas, e destes, máis do 50 por cento son os adenocarcinomas pulmonares.

As mutacións EGFR son:

• Máis común en mulleres que homes. (Hai moitas outras diferenzas entre o cancro de pulmón nas mulleres eo cancro de pulmón nos homes ).
• O máis común en persoas con adenocarcinoma pulmonar (pero que se pode atopar en persoas con outros subtipos de cancro de pulmón non pequeno).
• Moitas veces atopáronse en fumadores nunca fumadores ou persoas que fumaban apenas. (Un fumador nunca se define como alguén que fumou 100 ou menos cigarros ao longo da súa vida.) Mentres que o 15% dos cancros de pulmón expresan EGFR expresamente, os cancros de pulmón en non fumadores son moito máis propensos a ter esta mutación.
• Máis común en adultos novos con cancro de pulmón. (As mutacións de EGFR están presentes en aproximadamente o 50 por cento dos cancros de pulmón en adultos novos ).
• Son máis comúns nos asiáticos, especialmente persoas do patrimonio asiático.
• Menos común en afroamericanos que caucasianos.

Probas xénicas

Recoméndase agora iso Todos con cancro de pulmón de células non pequenas, especialmente adenocarcinoma de pulmón, teñen perfilado molecular (proba de xenes) feito nos seus tumores para buscar a presenza de anomalías xenéticas nas súas células de cancro de pulmón.

Pode ser confuso escoitar sobre as mutacións de xenes nas células do cancro con toda a charla sobre xenes e cancro de mama. En contraste coas mutacións xenéticas hereditarias, as que levan desde o nacemento, as mutacións que se atopan co perfil molecular adquiren mutacións xénicas (mutacións somáticas). Estas mutacións non están presentes no nacemento, pero se desenvolven máis adiante na vida no proceso de mutación. unha célula converténdose nunha célula canceríxena.

As células cancerosas poden ter moitas mutacións, pero só algunhas delas están directamente implicadas no proceso do cancro. Estas mutacións levan á produción de proteínas anormales que orientan o crecemento e desenvolvemento dunha célula canceríxena. Estas proteínas anormais "impulsan" o crecemento e a propagación do cancro e, polo tanto, as mutacións xenéticas responsables da súa produción son chamadas "mutacións do condutor". Algúns, pero non todas as "mutacións do condutor" tamén son mutacións reductábeis "ou" mutacións acionábeis "que se refiren ao feito de que poden ser obxecto dun medicamento.

Estímase que as mutacións do condutor están presentes no 60 por cento das persoas con adenocarcinoma pulmonar e este número, así como as mutacións do condutor noutras formas de cancro de pulmón, crecerá a medida que a nosa comprensión da bioloxía do cancro aumenta. As mutacións do condutor común inclúen:

• Mutacións EGFR
• Reordenamentos ALK
• Reestruturas ROS1
• Amplificacións de MET
• Mutacións KRAS
• Mutacións HER2

Para varias destas anomalías, as terapias específicas xa están dispoñibles. Estes medicamentos apuntan específicamente ás células cancerígenas e moitas veces teñen menos efectos secundarios que as drogas tradicionais de quimioterapia : as drogas que se dirixen a todas as células en crecemento rápido.

Ademais, hai probas clínicas para outros tipos de mutacións e cambios xenéticos, así como para diferentes tipos de cancro de pulmón. En xeral, a xente xeralmente non ten máis dunha desas mutacións. Por exemplo, é improbable (pero non imposible) para alguén con mutación EGFR que teña tamén unha reordenación ALK ou unha mutación KRAS nas súas células de cancro de pulmón.

Diagnóstico

Biopsia tisular

Para que se realice o exame xénico, necesitará obter unha mostra do seu tumor. Na maioría das veces, a proba require unha mostra de tecido obtida durante unha biopsia pulmonar . Isto pódese facer a través dunha biopsia de agulla, durante unha broncoscopia ou a través dunha biopsia de pulmón aberto. Ás veces faise un test sobre un tumor que foi eliminado completamente durante a cirurxía de cancro de pulmón.

Biopsia líquida

En xuño de 2016, aprobouse unha nova proba de biopsia líquida para detectar mutacións EGFR. A diferenza das biopsias tisulares máis invasivas, esta proba pode realizarse mediante unha proba de sangue sinxela. Na actualidade, estas probas aínda se consideran investigativas e non se usan por si mesmos para guiar o diagnóstico e tratamento do cancro de pulmón, pero ofrecen moita promesa. Espérase que estas probas ofrezan a opción de monitorear persoas con cancro de pulmón positivo EGFR en tempo real no futuro. Na actualidade, só aprendemos que un tumor tornouse resistente aos tratamentos que teñen como obxectivo EGFR cando non responde (comeza a crecer ou estenderse) nos escaneos pulmonares. As biopsias líquidas permitirían aos médicos a oportunidade de aprender que un tumor tornouse resistente e, polo tanto, cambia a unha terapia máis efectiva, máis cedo do que agora é posible.

Cambios xenéticos nas células do cancro

Para comprender mellor os perfís moleculares e as terapias específicas para o cancro de pulmón, é útil definir algúns principios xenéticos básicos. Hai varios tipos diferentes de cambios xenéticos que poden ocorrer nas células cancerosas. Estes inclúen:

• Mutacións: unha mutación é un cambio na secuencia de ADN que compón un xene.
• Reorganizaciones: nas reorganizaciones, a secuencia do ADN é reordenada.
• Translocations - Estas modificacións ocorren cando parte dun xene nun cromosoma é trasladado a unha rexión diferente do ADN.
• Fusión de xenes: un xene de "fusión" ocorre cando unha translocación reúne dous xenes que normalmente non están xuntos.
• A amplificación refírese á produción de copias múltiples dun xene e é común nas células cancerosas.

Tamén hai diferentes tipos de mutacións. Algúns destes, de forma simplista, inclúen:

• Mutacións puntuais: unha mutación punto refírese a unha mutación na que unha base substitúese por outra.
• Supresións: nunha eliminación, pérdese ou elimina unha peza de material xenético do xene
• Insercións: nunha inserción engádese un xene de material xenético ao xene.

Tipos

Unha mutación EGFR non se refire a unha única anomalía do xene. Polo contrario, hai moitos tipos diferentes de mutacións EGFR que varían tanto no tipo de mutación (como se describe arriba) e na localización da mutación nun xene. Noutras palabras, hai moitas maneiras nas que o EGFR pódese cambiar xeneticamente

As mutacións en EGFR poden ocorrer en diferentes lugares no exón 18 a 21. As mutacións EGFR máis comúns (ao redor do 90%) son exon 19 delecións (material xenético ausente) ou mutacións de exón 21 L858 punto. (Vexa as mutacións T790 por debaixo das que moitas veces ocorren con resistencia).

Tratamento

Actualmente hai tres medicamentos aprobados pola FDA para o tratamento do adenocarcinoma pulmonar positivo EGFR, así como outro para o carcinoma escamoso e outro para o cancro de pulmón resistente positivo EGFR. Estes medicamentos son coñecidos como inhibidores da tirosina quinasa. Bloquean a actividade da proteína EGFR.

Os medicamentos aprobados para o adenocarcinoma pulmonar inclúen:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Os medicamentos aprobados para as mutacións T790 inclúen:

• Tagrisso (osimertinib)

Pode escoitar a súa oncoloxía falar sobre "xeracións" destes medicamentos. Tarceva é un inhibidor EGFR de primeira xeración, Gilotrif é unha segunda xeración e Tagrisso, un inhibidor EGFR de terceira xeración.

Inhibidores EGFR para adenocarcinoma pulmonar

Con tres medicamentos dispoñibles en primeira liña para o adenocarcinoma pulmonar EGFR positivo, ¿como os médicos elixen cal destes inhibidores de tirosina quinasa pode funcionar mellor para o seu cancro específico?

A elección dun inhibidor específico da EGFR depende en gran medida da preferencia do teu oncólogo (e da túa situación). Hai algunhas pequenas diferenzas. Iressa ten a reputación de ter os poucos efectos secundarios e pode considerarse a primeira opción para alguén con outras condicións de medicamentos importantes ou en anciáns. En contraste, Gilotrif pode ter efectos secundarios algo maiores (especialmente feridas na boca), pero tamén pode ter un beneficio de supervivencia global maior. Gilotrif tamén pode funcionar un pouco mellor para as persoas con eliminación de xenes exón 19. Non obstante, hai moitos outros factores que o seu oncoloxía quererá considerar co seu cancro particular.

EGFR e carcinoma de células escamosas dos pulmóns

A vía EGFR tamén pode ser dirixida para persoas con carcinoma de células escamosas dos pulmóns que non teñen mutacións EGFR, pero por un mecanismo diferente.

En lugar dunha mutación EGFR que conduce estes cancros, o crecemento está relacionado coa amplificación EGFR . E no canto de usar inhibidores de tirosina quinasa para atacar unha mutación EGFR, os anticorpos anti-EGFR son unha clase de medicamentos utilizados que se unen a EGFR no exterior da célula (en cancros que non teñen unha mutación EGFR) para interromper a vía de sinalización.

Portrazza (necitumumab) foi aprobada en 2015 xunto coa quimioterapia para persoas con carcinoma de células escamosas avanzadas dos pulmóns que non recibiron tratamento previo. Portrazza é un anticorpo monoclonal ( anticorpo artificial) que bloquea a actividade do EGFR. As drogas de terapia de anticorpos anti-EGFR -como os medicamentos Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab) tamén se empregaron con outros tipos de cancro.

A diferenza dos fármacos utilizados para o adenocarcinoma por encima dos que se administran oralmente, a droga de terapia anti-EGFR Portrazza é administrada por vía intravenosa.

Resistencia ao tratamento

Desafortunadamente, aínda que os cánceres de pulmón poden responder moi ben aos inhibidores de tirosina quinasa nun principio, case sempre se fan resistentes ao longo do tempo. A cantidade de tempo que se desenvolve antes da resistencia pode variar significativamente. Mentres o tempo medio entre o comezo da terapia eo desenvolvemento da resistencia é de 9 a 13 meses, estes medicamentos mantivéronse vigentes para algunhas persoas durante moitos anos.

Na época actual, adoitamos descubrir que un tumor tornouse resistente cando comeza a crecer de novo ou a estender. A miúdo faise unha biopsia repetida, seguida de perfilado molecular. Como se observou anteriormente, espérase que as biopsias líquidas se converten nunha forma de determinar cando un tumor se torna resistente no futuro.

Tratamento do cancro de pulmón positivo resistente a EGFR

Do mesmo xeito que existen varios tipos diferentes de mutacións de EGFR, hai varios mecanismos polos cales os cancros poden converterse en resistentes. As células cancerosas están sempre cambiando e moitas veces desenvolven mutacións que os fan resistentes ás drogas que se usan.

En aproximadamente a metade das persoas, unha segunda mutación: unha eliminación do exón 20 chamada EGFR T790 desenvolve. Esta mutación afecta á rexión do EGFR que se unen aos inhibidores de tirosina quinasa de primeira e segunda liña (como Tarceva), facendo ineficaces os tres medicamentos anteriores (Tarceva, Gilotrif e Iressa). Para aqueles con cancro de pulmón de células non pequenas de mutación EGFR T790 metastásico, a medicación Tagrisso ou AZD9291 (osimertinib) xa foi aprobada. Non obstante, así como a resistencia se desenvolve cos medicamentos de primeira xeración, a resistencia adquirida tamén pode producirse inhibidores de tirosina quinasa de terceira xeración. Esperemos que as drogas continúen sendo desenvolvidas para os tumores resistentes, de xeito que moitas persoas poidan vivir con cancro de pulmón como unha forma de enfermidade crónica -non curada, senón controlada con estes medicamentos.

Ligazón a Bra nas metástases

Desafortunadamente, debido á presenza da barreira hematoencefálica -unha área de células axustadas que sometan os capilares no cerebro- moitos destes medicamentos non poden chegar ás células cancerosas que viaxaron ao cerebro. A barreira hematoencefálica está deseñada para limitar a capacidade de toxinas para acceder ao cerebro, pero, por desgraza, moitas veces impide que a quimioterapia e as terapias específicas alcancen o cerebro tamén. Dado que o cancro de pulmón ten tendencia a estender ao cerebro, este foi un problema significativo para aqueles con cancro de pulmón con metástasis cerebrais .

Un dos medicamentos actualmente estudados nos ensaios clínicos - AZD3759 foi deseñado para atravesar a barreira hematoencefálica, e espérase que este fármaco ou outros que sexan avaliados poidan axudar a aqueles con cancro de pulmón positivo con mutación EGFR que tamén ten metástasis cerebrais ou enfermidades leptomeningiais .

Efectos secundarios do tratamento

O efecto secundario máis común dos inhibidores de tirosina quinasa, que está presente en aproximadamente o 80 por cento das persoas, é un sarpullido da pel. Menos frecuentemente, tamén pode ocorrer diarrea.

As erupcións cutáneas de Tarceva (erlotinib) (e erupcións dos outros inhibidores de tirosina quinasa) parecen acne, que se producen na cara, no peito superior e nas costas. Segundo o aspecto do sarpullido, se non hai cabezas brancas, utilízase unha crema tópica corticosteroide (por exemplo, unha crema de hidrocortisona). Se as cabezas brancas están presentes e a erupción parece infectada, úsanse antibióticos orais. Unha vez que a dose dos medicamentos necesitará reducirse.

Ensaios clínicos

Como se observou anteriormente, realizouse un tremendo progreso tanto na identificación de cambios xenéticos como no cancro de pulmón e terapias específicas para tratar estes cambios. Hai moitos ensaios clínicos que actualmente se atopan buscando outros medicamentos para tratar o cancro de pulmón positivo de mutación EGFR, así como tratamentos para outras modificacións moleculares nas células cancerosas.

Segundo o Instituto Nacional do Cancro, as persoas con cancro de pulmón deben considerar a participación nos ensaios clínicos. Moitos dos medicamentos que se usan agora só estaban dispoñibles como parte dun ensaio clínico hai pouco tempo. Varias das organizacións de cancro de pulmón traballaron xuntas para formar un servizo de correspondencia de cancro de pulmón para calquera persoa con cancro de pulmón. A través deste servizo gratuíto, os clínicos poden igualar o seu cancro de pulmón específico aos ensaios clínicos que teñen lugar en calquera parte do mundo.

Apoio e enfrontamento

Se recientemente foi diagnosticado con cancro de pulmón, está facendo unha das mellores cousas que pode facer: tomando o tempo para coñecer o seu cancro. Estes son algúns consellos sobre como atopar unha boa información sobre o cancro en liña, así como algúns dos primeiros pasos a seguir cando se diagnostica recentemente .

Ademais de aprender sobre o seu cancro, aprender a propugnar a si mesmo como un paciente con cancro está a facer unha diferenza para moitos. Mentres pode estar máis acostumado ás cintas de rosa que as cintas de cancro de pulmón branco, a comunidade de apoio ao cancro de pulmón é forte e cada vez máis forte. Moitas persoas pensan que é útil involucrarse nestes grupos de apoio e comunidades non só como unha forma de atopar apoio de alguén que estivo alí senón como un método para estar ao tanto das últimas investigacións sobre a enfermidade.

O tratamento e, por desgraza, as taxas de supervivencia para o cancro de pulmón están mellorando e hai moita esperanza. Había máis tratamentos novos aprobados entre 2011 e 2015 que durante o período de 40 anos anterior ao 2015. Aínda así, o cancro é unha maratón, non un sprint. Se estás lidando con cancro, accede á túa familia e amigos e permítelle axudar. Manter unha actitude positiva co cancro é útil ás veces, pero asegúrese de ter algúns amigos íntimos que poida estar completamente abertos e expresar os sentimentos non tan positivos e asustados. Se é o teu amado que foi diagnosticado, consulta estes pensamentos sobre o que realmente quere vivir con cancro .

_Fontes:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Tratamento de primeira liña do receptor do factor de crecemento epidérmico avanzado (EGFR), o cancro de pulmón non escamoso non positivo. Base de datos Cochrane de Revisións Sistemáticas . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. O papel do estado do tabaquismo sobre a supervivencia sen progresión dos pacientes con cancro de pulmón non pequeno, que acolleron a activación das mutacións do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) que recibiron a primeira liña do inhibidor da tirosina quinasa EGFR versus a quimioterapia do dobre platino: metanálise de probas aleatórias prospectivas . Oncoloxía . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. e R. Soo. Inyectores de tirosina quinasa receptores de factor de crecemento epidérmico de próxima xeración no receptor do factor de crecemento epidérmico: cancro de pulmón de células non pequenas. Cáncer de pulmón . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. A declaración de consenso sobre o estudo do cancro de pulmón sobre a optimización da xestión do cancro de pulmón de células non pequenas de mutación EGFR: estado en 2016. Xornal de Oncoloxía Torácica . 20 de maio de 2016 (Epub antes da impresión).}

_{Centro de cancro de Vanderbilt. MyCancerGenome.org. EGFR no cancro de pulmón non pequeno celular (NSCLC). Actualizado o 18/06/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}