Comprensión do reorganización xenética ROS1 no cancro de pulmón non pequeno
A reorganización de ROS1 é unha anomalía nun cromosoma que pode ocorrer en células cancerosas como células de cancro de pulmón. Os cromosomas -e os xenes que compoñen os nosos cromosomas- levan o código a cousas como a cor dos nosos ollos. Tamén codifican (actúan como plan) para as proteínas que regulan o crecemento e división das células. Cando un destes xenes ou cromosomas estean danados, mutado ou reorganizado, codifican unha proteína anormal, que pode levar a cabo funcións anormais, como impulsar o crecemento dun cancro.
Unha forma de pensar nun xene é imaxinar unha serie de cartas que delimitan palabras. Cando estas letras están confundidas, as palabras salven mal. Se os xenes dun cromosoma se reorganizan en diferentes patróns, as palabras tamén saen mal. Se escoitando a frase "translocación de xenes", isto simplemente significa que as letras do xene ROS1 están anexionadas anormalmente a outro xene, resultando nuevamente nunha combinación no que as letras "feitizo".
Reorganización xenética ROS1
Non todas as mutacións e as reorganizaciones xénicas son iguais. Algún código para proteínas que actúan como condutores. Os códigos de xenes ROS1 para unha proteína que actúa como condutor é aquel que pode executar o programa cando se trata de crecemento e división celular. Cando o xene se reorganiza, a proteína anormal pode provocar un crecemento e división anormal da célula.
Esta proteína é unha das proteínas (encimas) coñecidas como tirosina quinasas. Estas proteínas envían sinais ao centro de crecemento dunha célula deixándoo saber cando se dividen e multiplican.
Os reorganizacións de ROS1 só se atoparon ata agora en persoas con cancro de pulmón de células non pequenas e, deste tipo, só as persoas con adenocarcinoma pulmonar . Non se atopou nas persoas que teñen mutacións en réflexións EGFR ou KRAS ou ALK.
Comparado con outras formas de cancro de pulmón, un estudo de 2015 descubriu que:
- A mediana de idade das persoas con reorganización de ROS1 foi de 50,5. (A idade media para o cancro de pulmón , en xeral, é de 72.)
- Foi un pouco máis común nas mulleres en que o 64,5 por cento eran mulleres. (O cancro de pulmón nos homes é un pouco máis común que nas mulleres).
- Unha porcentaxe maior, o 67,7 por cento, nunca foron fumadores. (O cancro de pulmón seguramente ocorre en nunca fumadores, con polo menos o 20 por cento do cancro de pulmón en mulleres que nunca fuman).
- Fóra das persoas con adenocarcinoma pulmonar, o 3,1 por cento tiña un rearranjo de ROS1.
Queres saber se un inhibidor de tirosina quinasa que funciona para outro reordenamento do xene, o cancro de pulmón con un reordenamento de ALK ou un cancro de pulmón ALK positivo, podería funcionar para bloquear os efectos da proteína anormal producida por un xene ROS1 reorganizado? Ben, os investigadores intentaron un medicamento que foi utilizado con éxito para persoas con cancro de pulmón positivo de ALK. Sorprendentemente, traballou para o cancro de pulmón ROS1 positivo aínda máis fortemente.
Probas de diagnóstico
Hai algunhas formas nas que as persoas con cancro de pulmón poden ser probadas para ver se teñen unha reorganización de ROS1. A proba realízase nunha mostra de tecido a partir dunha biopsia pulmonar ou cirurxía de cancro de pulmón. Espérase que nas probas futuras estarán dispoñibles a través dunha biopsia líquida -unha proba realizada en sangue que se pode obter cun simple empate de sangue.
Os métodos de proba inclúen inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente (FISH). Estánse realizando estudos para determinar os mellores métodos de proba.
Xa que as persoas con reorganización de ROS1 non teñen mutacións de KRAS e EGFR ou reordenacións de ALK (polo menos non nas probas feitas ata a data), as probas adoitan ser feitas para persoas que son negativas por estas mutacións e reorganización. Podes escoitar este referido como "triple negativo" do cancro de pulmón non pequeno, non debe confundirse cun cancro de mama triplo negativo que é completamente diferente. Nun estudo, descubriuse que, por pacientes con negativo para KRAS e EGFR, o 25 por cento eran positivos para un xene de fusión ALK ou ROS1.
Pénsase que calquera persoa con cancro de pulmón de células non pequenas, especialmente adenocarcinoma pulmonar, debe ter probas xenéticas (perfilado molecular) feito nos seus tumores de pulmón. As probas son especialmente importantes para adultos novos con cancro de pulmón que teñen unha alta incidencia de mutacións tratables e poden responder ben a un dos medicamentos na categoría de inhibidores de tirosina quinasa. Ademais, é moi importante que nunca os fumadores teñan probas realizadas, xa que entre os nunca fumadores hai unha alta incidencia de mutacións e reorganización.
ROS1 Cáncer de pulmón positivo
O cancro de pulmón ROS1 positivo é un tumor pulmonar que positivo para unha reorganización do xene ROS1, unha das "mutacións do condutor" coñecidas no cancro de pulmón. O cancro de pulmón ROS1 positivo representa só un por cento a dous por cento de cancro de pulmón. Pero, tendo en conta o xeito no que é común o cancro de pulmón, aínda representa moitas persoas con esta enfermidade.
Os reordenamientos de ROS1 atopáronse por vez primeira en glioblastoma multiforme, un tipo de cancro cerebral e tamén se atoparon noutros outros tipos de cancro, incluíndo cancro de ovario, carcinoma colorrectal, cancro gástrico e colangiocarcinoma.
É importante resaltar que o tipo de reordenamento do xene que estamos a falar é un cambio xenético adquirido. A diferenza dalgunhas mutacións e reorganizaciones xenéticas que nacen coas persoas, algunhas das cales poden predisponer ás persoas ao cancro, a reorganización do xene ROS1 non está presente desde o nacemento. Non se preocupe que os seus fillos herdarán a reorganización.
Tratamento
- Cirurxía: para a xente con estadio I ao estadio IIIA, a cirurxía de cancro de pulmón pode ser unha opción. Non todos os tumores destas etapas son operables, pero cando o son, a cirurxía pode ofrecer a posibilidade de curar.
- Quimioterapia: ademais de terapia específica, algúns axentes de quimioterapia tamén son efectivos en tumores ROS1 positivos. O cancro de pulmón ROS1 positivo parece ser particularmente sensible á droga de quimioterapia Alimta (pemetrexed) con máis do 50 por cento das persoas que responden á droga nun único estudo.
- Terapias dirixidas -Xalkori (crizotinib) é un inhibidor da tirosina quinase que foi orixinalmente aprobado para o cancro de pulmón positivo de ALK. Recoméndase a primeira liña, é dicir, antes de calquera outro tipo de tratamento (aínda que se poidan usar outros tratamentos ao mesmo tempo) e para quen tivese tratamentos previos para a enfermidade. Este medicamento foi aprobado para o cancro de pulmón ALK positivo en 2013 e creou emoción máis tarde cando os ensaios clínicos da fase I con persoas con cancro de pulmón ROS1 responderon aínda mellor á droga. Nestes ensaios clínicos, o número de persoas que responderon á droga estaba entre o 70 eo 80 por cento. O fármaco recibiu a designación de terapia avanzada para o tratamento do cancro de pulmón ROS1 positivo en abril de 2015. Loratinib si está aprobado para aqueles cuxo cancro progresou en Xalkori. Ignyta (entretinib) non adoita traballar nos que Xalkori fallou, pero pode ser útil para aqueles con metástasis cerebrais.
- Ensaios clínicos -Outros medicamentos, especialmente terapias selectivas, están sendo estudadas en ensaios clínicos para persoas con cancro de pulmón positivo con ROS1. Algúns deles inclúen a Zykadia (ceritinib), outra droga similar ao crizotinib que se aproba para o cancro de pulmón ALK positivo. Outros medicamentos que están sendo estudados para os cánceres de pulmón positivos para unha reorganización de ROS1 inclúen a Cometriq (cabozantinib) e outros. Para obter máis información sobre os ensaios clínicos para o cancro de pulmón, póñase en contacto co servizo gratuíto de correspondencia de proba clínico dispoñible para todos os pacientes con cancro de pulmón.
Metástases cerebrais
Os cancros de pulmón positivos de ROS1 tamén se expanden demasiado ao cerebro. Estímase que 25 por cento a 40 por cento das persoas diagnosticadas con cancro de pulmón de células non pequenas desenvolverá metástasis cerebrais nos primeiros dous anos de tratamento.
Desafortunadamente, Xalkori (crizotinib) non funciona moi ben para metástases cerebrais nas persoas con cancro de pulmón positivo ROS1. Este medicamento, como moitos, non cruza moi ben a barreira sangue-cerebro . A barreira hematoencefálica é un sistema de control de membranas especializadas que traballan para evitar que as toxinas (e as drogas de quimioterapia) entren no ambiente sensible do cerebro.
A radioterapia para metástasis para o cerebro en persoas con cancro de pulmón pode funcionar bastante ben. E atopouse que as persoas con reorganización de ROS1 teñen tumores que poden ser particularmente sensibles a estes tratamentos. A radiación pode darse de dúas maneiras diferentes:
- Radioterapia estereotáctica: neste enfoque, o que pode escoitar chamado "cibernetica" ou coitelo gamma, a radiación entrégase a lugares localizados no cerebro.
- Radioterapia do cerebro enteiro -Como toda a radioterapia cerebral, todo o cerebro é tratado con radiacións.
A elección entre estes dous tratamentos é un espazo de debate. A radioterapia estereotáctica -como trata só unha pequena parte do cerebro- ten menos efectos secundarios. Con todo, a radioterapia cerebral completa pode diminuír as posibilidades de metástasis cerebrais recorrentes, algo que é moi común nas persoas que xa padeceron metástasis cerebrais.
O número de "puntos" tamén xoga un papel nesta decisión. As persoas que teñen unhas cantas ata tres ou catro metástases son máis facilmente tratadas co método estereotáctico que aquelas que teñen metástasis múltiples.
Resistencia ás drogas
A maioría da xente volveuse resistente a Xalkori (crizotinib) debido a novas mutacións adquiridas. Un novo medicamento nesta categoría, Cometriq (cabozantinib), parece moi prometedor nos estudos iniciais. Parece ser capaz de superar a resistencia destas mutacións secundarias nos primeiros estudos.
Atención en relación coa vitamina E e Crizotinib
Os estudos en 2017 e 2018 suxiren que un compoñente da vitamina E chamado a-tocoferol pode reducir considerablemente a eficacia do crizotinib. Dado que a maioría dos suplementos de vitamina E, así como as vitaminas que conteñen vitamina E son, en parte ou en gran medida, a-tocoferol, estes suplementos deben evitarse a menos que o seu oncoloxía prescribe especificamente.
Pronóstico
Os cancros de pulmón positivos de ROS1 adoitan ser agresivos e medran e se espallan con bastante rapidez, pero tamén responden de xeito case sen precedentes á terapia específica. Unha vez que se acaba de aprobar o tratamento, é difícil saber a esperanza de vida dunha persoa en promedio. Pero as respostas vistas ata agora son alentadoras.
Nun estudo, a mediana de tempo que traballaba Xalkori (o tempo despois de que deixara de funcionar para a metade das persoas, pero seguía traballando para a outra metade) tiña 17 meses; a maioría das persoas tratadas responderon á droga.
Espérase que cando a xente se faga resistente a este medicamento, outros estarán dispoñibles, aprobados ou en ensaios clínicos que poidan reemplazar o medicamento que deixou de funcionar. Como se observou, hai sinais de que este pode ser o caso.
Nun futuro próximo, oxalá, o cancro de pulmón con estas mutacións e reordenamentos será tratado máis como unha enfermidade crónica, como a forma na que tratamos a diabetes. Mesmo se o cancro aínda non é curable, é de esperar que sexa controlable.
Apoio e comunidade
Un grupo marabilloso de persoas con cancro de pulmón positivo ROS1 reuniuse. Os ROS1Ders están conectados para acelerar a investigación en tratamentos para os tumores ROS1 positivos. Dado que se trata dun perfil molecular relativamente pouco común dun tumor, moitos oncólogos comunitarios non están familiarizados coas últimas investigacións e ensaios clínicos dispoñibles. No seu sitio teñen enlaces cos principais médicos e investigadores que estudan o cancro de pulmón ROS1 positivo no caso de que o seu médico desexe consultar a alguén no centro da investigación. A Iniciativa Global ROS1 é unha asociación que une investigadores, pacientes, coidadores e médicos de todo o mundo para mellorar os resultados do paciente e acelerar a investigación.
Unha palabra de
Ninguén debería pasar polo cancro de pulmón só. Se o teu amado foi diagnosticado con cancro de pulmón, confía estes pensamentos sobre cando o teu amado ten o cancro de pulmón .
Involucrarse nunha comunidade de cancro de pulmón pode ser moi útil, mesmo para aqueles que normalmente desvían os grupos. Dado que o cancro de pulmón positivo de ROS1 é bastante común, é improbable que atopes a moitas persoas na túa comunidade que están experimentando os mesmos desafíos físicos e emocionais que es.
En 2015, no LUNGevity HOPE Summit, formouse un grupo que consiste exclusivamente en persoas con cancro de pulmón ROS1 positivo. Esta é unha época emocionante para as persoas con cancro de pulmón, xa que os pacientes traballan de xeito conxunto cos médicos, non só para comprender a súa enfermidade, senón para dar a coñecer a investigación que aínda hai que facer.
Fontes:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinib é un potente inhibidor das proteínas de fusión ROS1 oncogénicas. Actas da Academia Nacional de Ciencias dos Estados Unidos de América . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Unha nova mutación de solventes resistente á crizotinib que responde á terapia de cabozantinib nun paciente con cancro de pulmón reorganizado por ROS1. Investigación do cancro clínico . 2015 16 de decembro.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantinib supera a resistencia a crizotinib no cancro de fusión positivo ROS1. Investigación do cancro clínico . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. e R. Salgia. Os metástases cerebrais do cancro de pulmón de células non pequenas ROS1 reorganizadas responden a radioterapia de baixa dose. Revista de Neurociencia Clínica . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Terapia de Crizotinib para adenocarcinoma de pulmón avanzado e unha reorganización de ROS1: resultados da cohorte EUROS1. Revista de Oncoloxía Clínica . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L e J. Neal. Terapia personalizada dirixida polo xenotipo para o cancro de pulmón de células non grandes. Actualizado. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib no cancro de pulmón non pequeno reorganizado ROS-1. O New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validando os reorganizacións de ROS1 como obxectivo terapéutico no cancro de pulmón non pequeno. Revista de Oncoloxía Clínica . 9 de febreiro de 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un compoñente principal de vitamina E, a-tocoferol, inhibe a actividade antitumoriana de Crizotinib contra células transformadas por EML4-ALK. Revista Europea de Farmacoloxía . 2018 11 de febreiro. (Epub antes da impresión).