Ante os obstáculos no desenvolvemento dunha vacina tradicional contra o VIH , os científicos centraron a atención nos últimos anos na identificación de mecanismos inmunolóxicos que poden axudar o corpo a combater, ou incluso previr, a infección polo VIH.
A evidencia deste enfoque é forte. Xa sabemos, por exemplo, que hai un subconxunto de individuos chamados controladores de elite que aparecen capaces de controlar o VIH sen o uso de drogas.
Ao ollar atento a estas persoas, os investigadores foron capaces de illar unha serie de factores asociados con esta protección natural.
Os xefes entre estes son un tipo de proteínas inmunes chamadas anticorpos neutralizantes (BNAbs) que se ven frecuentemente nos controladores de elite e, a diferenza dos anticorpos "típicos", son capaces de neutralizar unha ampla variedade de cepas de VIH .
En novembro de 2016, os científicos cos Institutos Nacionais de Saúde anunciaron o descubrimento dunha nova BNAb, chamada N6, que foi capaz de neutralizar o 98 por cento de todas as cepas de HIV en probas de laboratorio preclínicas. Este novo axente inmunitario, illado dun controlador de élite VIH, foi 10 veces máis efectivo para matar o VIH que calquera outro bNAb actualmente coñecido.
Comprensión de anticorpos neutralizantes en sentido amplo
Os anticorpos son proteínas en forma de Y producidas polo sistema inmunitario para axudar a combater patóxenos que causan enfermidades como bacterias ou virus.
En xeral, a maioría está programada para combater un tipo de patóxeno e un patóxeno por si só -unha situación problemática dado que o VIH está constantemente mutando e é capaz de eludir a detección simplemente converténdose en irreconocible para o anticorpo defensivo.
Pola contra, os ARNb son capaces de rastrexar o VIH ainda que se mórrese e muta, identificando o virus non pola súa conformación estrutural senón polos receptores na superficie do virus (chamados sitios de unión CD4), que son moito menos susceptibles de cambio.
Mentres os ARNb están asociados con máis frecuencia ao control da elite, de feito desenvolveranse en todas as persoas con VIH, aínda que a un ritmo moito máis lento.
En moitos controladores de elite, a presenza de BNAbs considérase innata, o que significa que están presentes no momento da infección. En controladores non elites, os BNAbs xeralmente aparecen dentro dos 2-3 anos de infección inicial, momento no que o virus terá incrustado en células e tecidos chamados reservorios latentes , onde permanecerá en gran parte oculto da detección inmune.
Os científicos agora cren que se poden estimular o sistema inmunitario a producir ADN "baixo demanda", poden ser capaces de evitar a infección ou de abrandar o curso da enfermidade, sen ou sen a axuda de medicamentos.
A historia natural dos anticorpos neutralizantes ampliamente
Mentres os científicos comezaron a identificar os ARNB a principios de 1990, só foi en 2009 que un número de candidatos altamente eficaces chamou a atención dos investigadores da vacina. Entre estes foi o VRC01, un bNAb que fora illado dun home afroamericano e que despois mostrou neutralizar o 90 por cento de todas as cepas de VIH-1.
O VRC01 funciona ao unirse ao sitio de unión a CD4 na superficie do virus, impedindo que o VIH ingrese nunha célula hospedante vulnerable.
Os primeiros ensaios de animais que investigaban a VRC01 mostraron unha promesa, con primates inxectados cos anticorpos que demostraron o control viral durante un período de seis meses.
As probas humanas, pola contra, foron en gran parte decepcionantes. Un estudo de 2016 do Grupo de Ensaios Clínicos da SIDA demostrou que as infusións intravenosas de VRC01, ben toleradas, fixeron pouco que soportar o control viral nos participantes que foron eliminados das súas drogas. As inxeccións múltiples non puideron mellorar con estes resultados.
O descubrimento do novo anticorpo N6 considérase importante entre os que o ven un sucesor natural do VRC01, tanto no seu linaxe xenético como na súa potencia.
E hai unha forte evidencia para apoiar estas opinións.
Anterior a N6, a maioría dos candidatos de BNAb foron moi amplos pero moderadamente potentes (como foi o caso de VRC01) ou moi potente pero menos amplo. N6 aparece, polo menos nos ensaios preclínicos, para ser eficaz en ambas as frontes, neutralizando o 98% de 181 diferentes cepas de VIH (incluíndo 16 de 20 cepas inmunes a outros bNAB da súa clase).
Gran parte da súa eficacia pode atribuírse á estrutura inusual do anticorpo, o que lle permite evitar carbohidratos "atascos" que impiden que outros bNAbs se unan ao virus.
Será que N6 abra a porta a unha curación do VIH?
Se N6 puidese acadar os mesmos resultados nos ensaios humanos, sería o primeiro axente deste tipo a compensar a diversidade do VIH, tanto a nivel individual como a nivel de poboación.
Isto non quere dicir que non alcanzará os mesmos obstáculos que se viron nos primeiros ensaios de VRC01, onde a inoculación directa non puido replicar os beneficios do control de elite. Do mesmo xeito, hai pouca evidencia que suxire que podemos inducir ao sistema inmunitario a producir estes anticorpos por si mesmo, polo menos en cantidades suficientes para ser considerado protector.
Un dos maiores desafíos aos que se enfrontan os investigadores é o feito de que a indución dun único bNAb resultou extremadamente difícil. Habitualmente, cando os científicos intentan inducir unha resposta, o corpo responderá cunha resposta contraditoria, que efectivamente amortecerá o efecto. Esencialmente é a forma de "poñer os freos" no organismo para garantir que non se sub-activa (como ocorre con enfermidades autoinmunes ) ou sub-activadas (como ocorre con trastornos inmunosupressivos).
Asuntos máis complicados son os encoros latentes onde o VIH pode permanecer protexido da detección durante anos e incluso décadas. O problema é este: só os virus de primeira circulación poden ser neutralizados por bNAbs; aqueles escondidos nos encoros celulares non poden. É só por "patear" o VIH de ocultar que os ARN teñen a posibilidade de efectuar un cura permanente e esterilizante. A estratexia multipropósito, popularmente coñecida como "kick-kill", é hoxe considerada como unha prioridade entre os principais equipos de investigación do VIH.
O futuro da investigación bNAb
Se aínda non se pode ver se os científicos poden superar calquera destes obstáculos. O que si sabemos con certeza é que N6 supera con creces calquera outro bNAbs actualmente baixo investigación, tanto no seu alcance como potencial neutralizante.
Debido á súa potencia, N6 parece ter unha vantaxe sobre VRC01 na medida en que pode ser inxectado por vía subcutánea, en lugar de por IV. Ademais, a súa capacidade de neutralizar case todas as cepas do VIH significa que podería usarse como medio para tratar e prevenir a infección.
Mentres se necesita achegarse á investigación cunha nota de cautela, en papel parece bastante prometedor. A seguinte etapa expandiríase a ensaios de animais in vivo , que probablemente empezarán a principios de 2017.
Mentres tanto, dous ensaios de Fase II están programados para comezar en 2017, explorando o uso de VRC01 como unha forma de prevención do VIH (popularmente coñecida como Profilaxis de pre-exposición ao VIH ou PrEP ).
Os ensaios humanos a gran escala determinarán se o VRC01 pode proporcionar un beneficio protector entre as persoas con VIH proporcionadas por dúas infusións intravenosas. A primeira terá lugar en 24 lugares de Brasil, Perú e Estados Unidos, cunha matrícula de 2.700 homes e persoas transexuais que teñen relacións sexuais con homes . A segunda recollerá 1.500 mulleres en Botswana, Kenia, Malawi, Mozambique, Sudáfrica, Tanzania e Zimbabue.
> Fontes:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: O efecto do VRC01 na cinética viral trala interrupción do tratamento analítico". Conferencia sobre retrovirus e infeccións oportunistas (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 de febreiro de 2016; Resumo da conferencia 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Efecto da infusión de neutralización ampla do anticorpo VRC01 sobre o rebrote de plasma de VIH". Conferencia sobre retrovirus e infeccións oportunistas (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 de febreiro de 2016; Resumo da conferencia 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Semanas, D .; et al. "bNAber: base de datos de anticorpos de neutralización ampla". Investigación de Ácidos Nucleicos. Xaneiro de 2014; 42 (problema de base de datos): D1133-1139.
> Rede de probas de prevención de VIH (HPTN). "Estudos HPTN: Lista de estudos - HVTN 704 / HPTN 085 e HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identificación dun sitio anticonxente CD4-Anticuerpo ao VIH que evolucionou á extensión da neutralización próxima ao paneo". Inmunidade. 15 de novembro de 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.