Son necesarias varias estratexias para previr e erradicar a infección
A historia do desenvolvemento da vacina contra o VIH foi marcada por numerosos contratiempos e decepcións, con cada aparente "avance" que presenta aínda máis desafíos e obstáculos para superar. Moitas veces parece que para un paso adiante os investigadores toman, un imprevisto obstáculo torna-los de volta por un e ata dous pasos.
De algunha maneira, é unha valoración xusta, dado que aínda non temos un candidato viable para vacinas.
Doutra banda, os científicos, de feito, fixeron avances enormes nos últimos anos, obtendo unha maior comprensión da complexa dinámica da infección polo VIH ea resposta do corpo a esa infección. En consecuencia, hai algúns avances que algúns cren que unha vacina pode ser posible nos próximos 15 anos (entre eles, o co-descubridor do Premio Nobel ea co-descubridora de VIH Françoise Barré-Sinoussi ).
Non se pode ver se tal vacuna sexa accesible, segura e fácil de administrar e distribuír a unha poboación mundial. Pero o que si sabemos con certeza é que deberán resolverse varias barreiras clave se algún destes candidatos se manteñan máis aló do escenario de proba de concepto.
3 xeitos de que os obstáculos para o VIH estean vacinados
Desde o punto de vista máis fundamental, os esforzos para desenvolver unha vacina contra o VIH foron obstaculizados pola diversidade xenética do propio virus. O ciclo de replicación do VIH non é só rápido (un pouco máis de 24 horas), pero é propenso a erros frecuentes, xerando copias mutadas de si mesmas que se recompilan en novas cepas a medida que o virus pasa de persoa a persoa.
O desenvolvemento dunha única vacina capaz de erradicar máis de 60 cepas dominantes, así como a multitude de cepas recombinantes e a nivel global, tórnase cada vez máis desafiante cando as vacinas convencionais só poden protexer contra un número limitado de cepas virales.
En segundo lugar, a loita contra o VIH esixe unha resposta robusta do sistema inmunitario, e iso nuevamente onde fallan os sistemas.
Tradicionalmente, células brancas especializadas de sangue chamadas células T CD4 inician a resposta mediante a sinalización de células asasinas ao lugar da infección. Irónicamente, estas son as propias células que o VIH apunta a infección. Ao facelo, o VIH posibilita a capacidade do corpo de defenderse porque a poboación CD4 está sistematicamente esgotada, o que provoca a eventual ruptura das defensas chamadas exausto inmune .
Finalmente, a erradicación do VIH é frustrada pola capacidade do virus de esconderse das defensas inmunitarias do organismo. Pouco despois da infección, mentres outro VIH circula libremente no sangue, un subconxunto de virus (chamado provirus ) incorpórase a santuarios celulares ocultos (denominados reservorios latentes ). Unha vez dentro destas células, o VIH está protexido da detección. En lugar de infectar e matar a célula hóspede, o VIH latente simplemente divide ao lado do servidor co seu material xenético intacto. Isto significa que mesmo se se erradica a libre circulación do VIH, o virus "oculto" como potencial para reaccionar e iniciar a infección nuevamente.
Barreras para superar
Quedou claro nos últimos anos que a superación destes obstáculos esixirá unha estratexia multipropósito e que un único enfoque non poida alcanzar os obxectivos necesarios para desenvolver unha vacina esterilizadora.
Os principais compoñentes desta estratexia terían que abordar:
- formas de neutralizar a multitude de cepas xenéticas do VIH
- formas de inducir a resposta inmune adecuada necesaria para a protección
- formas de manter a integridade do sistema inmunitario
- formas de limpar e matar virus latentes
Estase a avanzar en moitas destas estratexias propostas, con diferentes niveis de eficacia e éxito, e pode definirse aproximadamente como segue:
Estimulando unha resposta inmune "ampliamente neutralizadora"
Entre as persoas que viven con VIH, hai un subconxunto de individuos coñecidos como controladores de elite (CE) que parecen ter unha resistencia natural ao VIH .
Nos últimos anos, os científicos comezaron a identificar as mutacións xenéticas específicas que creen confiren a esta resposta natural e protectora. Entre eles está un subconxunto de proteínas defensivas especializadas coñecidas como anticorpos neutralizantes (ou bNAbs) .
Os anticorpos defenden o organismo contra un axente específico (patóxeno). A maioría son anticorpos non neutralizantes de xeito xeral, o que significa que só matan un ou varios tipos de patóxenos. Pola contra, as BNAbs teñen a capacidade de matar un amplo espectro de variantes de VIH (ata un 90% nalgúns casos) limitando así a capacidade do virus de infectar e estender.
Ata a data, os científicos aínda non identificaron un medio eficaz para inducir unha resposta BNAb a niveis onde pode considerarse como protector e que tal resposta tardaría meses ou incluso anos en desenvolverse. A complicación aínda máis importante é o feito de que aínda non sabemos se a estimulación destes BNAbs pode ser prexudicial, se actúen contra as células propias do corpo e negar calquera tratamento que poida beneficiarse.
Dito isto, hai moito foco na inoculación directa dun ARNB en persoas con infección por VIH establecida. Un tal BNAb, coñecido como 3BNC117, non só aparece para bloquear a infección de novas células senón tamén para eliminar as células infectadas polo VIH. Este enfoque podería permitir un día un enfoque alternativo ou complementario da terapia para persoas xa infectadas co virus.
Mantemento ou restauración da integridade inmune
Aínda que os científicos puidesen inducir de forma efectiva a produción de bnAbs, probablemente requiriría unha resposta inmune robusta. Este é considerado un desafío importante xa que o VIH provoca un esgotamento inmune ao eliminar activamente as células T "CD4 auxiliares".
Ademais, a capacidade do corpo de combater o VIH coas células T chamadas "asasinas" de forma gradual desvanéxase ao longo do tempo xa que o corpo sofre o que se coñece como esgotamento inmune . Durante unha infección crónica, o sistema inmunitario regularáse constantemente para asegurarse de que non se sobreestimula (provocando enfermidades autoinmunes) ou non se estima (permitindo que os patógenos se estendan sen interferir).
Particularmente durante a infección do VIH a longo prazo, a subactivación pode producirse cando as células CD4 son eliminadas progresivamente e o corpo se torna menos capaz de identificar o patóxeno (situación similar á dos pacientes con cancro). Cando isto ocorre, o sistema inmune involuntariamente "pon os freos" nunha resposta adecuada, facendo cada vez menos capaz de defenderse.
Os científicos da Universidade de Emory comezaron a explorar o uso de anticorpos clonados chamados ipilimumab , que poden "liberar os freos" e revigorar a produción de células T CD8.
Unha das investigacións recibidas con maior entusiasmo, actualmente en ensaios de primates, implica o uso do "casco" deshabilitado dun virus herpes común chamado CMV no cal insíranse fragmentos que non causan enfermidades do SIV (a versión primate do VIH) . Cando os individuos se inoculan co CMV xeneticamente alterado, o corpo respondeu á infección "simulada" acelerando a produción de células T CD8 para combater o que eles creen o que eles cren que son SIV.
O que fai que o modelo de CMV sexa particularmente atractivo é o feito de que o virus do herpes non se elimina do corpo, como un virus frío, senón que continúa repetindo e seguindo. Tanto se isto confire a protección inmune a longo prazo aínda non se determinou, pero proporciona unha comprobación de concepto convincente.
Limpar e matar VIH latente
Un dos maiores obstáculos para o desenvolvemento dunha vacina contra o VIH é a velocidade pola que o virus pode establecer depósitos latentes para evadir a detección inmune. Crese que isto pode ocorrer tan pronto como catro horas en caso de transmisión sexual anal -movendo rápidamente desde o lugar da infección ata os ganglios linfáticos- ata catro días noutros tipos de transmisión sexual ou non sexual .
Ata a data, tampouco estamos completamente seguros de que tan extensos ou grandes poden ser eses depósitos ou o seu potencial para realizar un rebote viral (é dicir, un regreso de virus) nos que creen despexados de infección.
Algunhas das investigacións máis agresivas hoxe en día implican a chamada estratexia "kick-kill" utilizando axentes estimulantes que poden "expulsar" o VIH latente ao ocultar, permitindo así que un axente ou estratexia secundaria "mate" o virus recentemente exposto.
Neste sentido, os científicos tiveron éxito usando fármacos chamados inhibidores de HDAC, que se utilizaron tradicionalmente para tratar trastornos de epilepsia e humor. Mentres os estudos demostraron que as novas drogas HDAC son capaces de "espertar" o virus latente, aínda non se puido despexar os depósitos nin sequera reducir o seu tamaño. As esperanzas están sendo fixadas no uso combinado do HDAC e outros fármacos novos (inclúen PEP005 , usado para tratar un tipo de cancro de pel relacionado co sol).
Máis problemático, non obstante, é o feito de que os inhibidores HDAC poden causar potencialmente a toxicidade e a supresión das respostas inmunitarias. Como resultado, os científicos tamén están a buscar unha clase de drogas, chamados agonistas de TLA, que parecen ser capaces de estimular unha resposta inmune en lugar de "molestar" o virus de ocultar. Os primeiros estudos de primates foron prometedores, non só cunha redución medible dos depósitos latentes, senón un aumento significativo na activación de células "asasinas" CD8.
> Fontes:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vacina contra o VIH: Avances recentes, bloqueos actuais e orientacións futuras". Revista de Investigación de Inmunoloxía. 25 de abril de 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Estudo do controlador do VIH Elite (MMA-0951)." A Universidade Rockefeller; Nova York, NY; 9 de febreiro de 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "A terapia con VIH-1 con anticorpo monoclonal 3BNC117 provoca respostas inmunes contra o VIH-1." Ciencia. 5 de maio de 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Os inhibidores da histona de deacetilase dificultan a eliminación das células infectadas polo VI por linfocitos T citotóxicos". Patóxenos de PLoS . 14 de agosto de 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) e TLR9 agonistas cooperan para mellorar o VIH-1 sobre as respostas de anticorpos en Rhesus Macaques". Revista de Virología. Marzo de 2014; 88 (6): 3329-3339.