Drogas modificadoras de óso para o cancro con metástases óseas

Bifosfonatos e Denosumab para metástases óseas e terapia adyuvante

O cancro que se estender aos ósos (metástasis óseas) é moi común e pode causar unha gran dor e discapacidade relacionadas con fracturas e outras complicacións. Nos últimos anos recomendáronse medicamentos chamados axentes modificadores de ósos para moitos tipos de cancro para tratar metástasis óseas tan pronto como se diagnostican. Neste contexto, estas drogas non só reducen o risco de fracturas, pero poden, nalgúns casos, mellorar a supervivencia.

Como beneficio secundario, as dúas categorías de drogas modificadoras de óso teñen propiedades anticancerosas. ¿Que cómpre saber sobre drogas como Zometa e denosumab se está vivindo con cancro metastático?

Metástasis óseas vs. Cáncer ósos

Cando as persoas escoitan sobre o cancro nos ósos, pode ser moi confuso. A maioría das veces cando a xente fala de "cancro óseo", refírese a metástasis óseas; cancros que comezaron noutra rexión do corpo e se esparcen aos ósos. Mentres estas persoas poden usar o termo "cancro óseo", os cancros que se espallan nos ósos non se consideran cancro óseo. Por exemplo, un cancro de mama que se espallou nos ósos non se denomina cancro ósea, senón o "cancro de mama metastático aos ósos" ou o cancro de mama con metástasis óseas. O cancro primario de ósos é moito menos común que as metástasis óseas. Baixo o microscopio, o cancro óseo mostraría células óseas cancerosas. En contraste, coas metástasis óseas as células cancerosas no óso son o mesmo tecido que o cancro orixinal; células cancerosas de mama en caso de cancro de mama, células pulmonares cancerosas no óso (con cancro de pulmón) e así por diante.

Coa cancro primario de ósea, adoita haber un único tumor nun só óso. Con metástasis óseas, moitas veces hai probas de cancro en diferentes áreas dun óso ou en varios ósos diferentes.

Cáncer que pode estenderse ao óso

Hai moitos tipos de cancro que se poden estender aos ósos, o máis común é o cancro de mama, o cancro de pulmón, o cancro de próstata e o mieloma múltiple.

Outros cancros que poden estenderse ósos inclúen cancro de ril, cancro de estómago, cancro de vejiga, cancro uterino, cancro de tiroide e cancro colorretal.

As metástasis óseas ocorren en aproximadamente o 70 por cento das mulleres con cancro de mama metastásico (os ósos son o sitio máis común das metástases) e as metástases óseas do cancro de mama son unha causa significativa de dor e discapacidade para estas mulleres (e homes). Para moitas destas persoas, as metástasis óseas son o primeiro sinal de que o cancro recorreu despois de anos ou incluso décadas de remisión. Algúns dos tratamentos hormonais utilizados para o cancro de mama (como os inhibidores da aromatase) poden conducir á perda ósea, o que engade máis o problema. Os ósos máis comúns aos que se expande o cancro de mama son a columna vertebral, as costelas, a pelvis e os ósos das pernas e os brazos superiores.

As metástases óseas do cancro de pulmón tamén son comúns, afectando aproximadamente entre o 30 eo 40 por cento das persoas con cancro de pulmón avanzado. Os ósos máis afectados son a espina dorsal, a pelvis e as pernas superiores e os ósos do brazo. O cancro de pulmón é bastante orixinal porque as metástasis poden ocorrer nos ósos nas mans e nos pés. Entre as persoas con metástasis óseas a partir do cancro de pulmón, o 22 a 59 por cento experimentará un "evento relacionado cos esqueletos" como unha fractura.

As metástases óseas tamén son comúns no cancro avanzado de próstata . Do mesmo xeito que nas mulleres con cancro de mama, os tratamentos hormonais con terapia de privación de andróxenos tamén poden debilitar os ósos. Catro de cada cinco homes con cancro de próstata metastásico terán metástasis ósos. O sitio común das metástasis son as cadeiras, columna vertebral e ósos pélvicos.

As metástases óseas do mieloma múltiple tamén son comúns. Nunha radiografía, os ósos toman un aspecto comido. Cando o mieloma múltiple invade os ósos as células cancerosas inhiben as células que fan os ósos (osteoblastos) e estimulan as células óseas que descompoñen os ósos (osteoclastos). O mieloma múltiple adoita atoparse en ósos máis grandes como a columna vertebral, o cranio, a pelvis, as costelas e os ósos máis grandes das pernas.

Tipos de metástases óseas

Hai dous tipos primarios de metástasis óseas: osteolíticas e osteoblásticas. Con metástasis osteolíticas, o tumor provoca a ruptura (lise) do óso. As metástases osteolíticas vense con mieloma múltiple así como tumores sólidos como o cancro de mama. As metástases osteoblásticas producen unha maior produción ósea e son máis frecuentes co cancro de próstata. A maioría dos cancros teñen ambos tipos de metástasis óseas aínda que o 80 a 85 por cento das metástases con cancro de mama son osteolíticos. As fraccións son máis propensas a ocorrer nos ósos con metástasis osteolíticas que nas metástasis osteoblásticas.

Complicacións das metástases óseas

As metástases óseas poden reducir considerablemente a súa calidade de vida con cancro, pero os tratamentos máis novos fan a diferenza para moitas persoas. Non só as metástasis óseas significan que un cancro se espallou e xa non é curable, pero pode provocar varias complicacións.

A dor das metástasis óseas pode ser moi grave e moitas veces require tratamento con analxésicos narcóticos xunto con medicamentos antiinflamatorios.

As metástases óseas tamén aumentan a probabilidade de fractura nas áreas de óso que son debilitadas por un tumor. Cando unha fractura ocorre nos ósos con cancro metastático denomínaselle fractura patolóxica. As fracturas patolóxicas poden ocorrer con lesións moi leves. Ademais de predisponer a fracturas, as metástasis óseas poden dificultar a cicatrización dos ósos fracturados.

Cando se producen metástases na parte inferior da columna vertebral, pode ocorrer unha condición de emerxencia chamada compresión da medula espinal. O cancro nas vértebras pode facelos colapsar e comprimir os nervios que viaxan desde a medula espinal ata a metade inferior do corpo. Os síntomas inclúen dores nas costas que irradian a perna, debilidade e entorche das pernas, e perda de intestino e / ou control da vexiga. O tratamento emerxente con radioterapia ou cirurxía pode estabilizar a columna vertebral para evitar a incapacidade permanente.

Pódese producir hipercalcemia de malignidade ou un alto nivel de calcio no sangue debido á liberación de calcio a partir de seccións destruídas de óso no sangue. Pénsase que entre o 10 eo 15 por cento das persoas con cancro avanzado sufrirán esta condición (que tamén ten outras causas ademais das metástasis óseas).

A perda de mobilidade debido a fracturas non só reduce a calidade de vida, pero pode poñelas en risco de outros problemas. O risco de coágulos sanguíneos en persoas con cancro xa está aumentado, e a inmobilidade aumenta o risco de desenvolver trombosas venas profundas ou embolia pulmonar

Tratamentos para metástases óseas

Actualmente hai moitas opcións dispoñibles para tratar metástasis óseas. Algúns dos tratamentos xerais utilizados para o cancro metastático tamén poden reducir as metástases óseas. Estes tratamentos poden incluír quimioterapia , terapias específicas, anticorpos monoclonales e inmunoterapia . Tamén hai tratamentos que tratan específicamente as metástasis óseas. Estes inclúen:

• Radioterapia: A radioterapia é unha terapia local e pode reducir significativamente tanto a dor como a probabilidade de que se produza unha fractura.
• Radiofármacos: a radiofármaco son fármacos nos que se une unha partícula de radiación a outro produto químico que se pode inxectar no sangue. Exemplos inclúen Strontium-89 e Radium-223. Dende que estas partículas de radiación son transportadas polo torrente sanguíneo a todos os ósos do corpo, poden ser particularmente eficaces para persoas con moitas ou metástasis xeneralizadas.
• Cirurxía: a cirurxía pode ser necesaria para estabilizar unha fractura ou estabilizar os ósos danados para evitar unha fractura.
• Radioterapia corporal esterotáxica (SBRT) e radioterapia de protón : para unha soa ou poucas metástases (enfermidade oligometastática), a erradicación das metástases con tratamentos como a radioterapia corporal estereotáctica ou a terapia de protón pódese realizar cun intento curativo, pero isto é moi pouco común.
• Axentes modificadores de óso: estes serán discutidos a continuación.

Medicamentos para metástases óseas (axentes modificadores de óso)

Hai dúas clases primarias de medicamentos que se usan para tratar metástasis óseas. Estes inclúen bisfosfatos (como Zometa) e denosumab. Os axentes modificadores de ósos son recomendados para calquera persoa con cancro de mama metastásico ao óso, e tamén se usa con outros tumores sólidos (como o cancro de pulmón). Outros tratamentos (como a radioterapia) xeralmente son necesarios xunto con medicamentos para controlar a dor.

Os axentes modificadores de ósos poden axudar a persoas con cancro de varias maneiras.

• Poden fortalecer os ósos afectados por metástasis para reducir tanto a dor como o risco de fracturas
• Moitos dos tratamentos utilizados para o cancro de mama e o cancro de próstata poden aumentar o risco de osteoporose e, xunto coas metástasis óseas, predispóñense a fracturas. Isto é especialmente importante xa que a xente está vivindo máis tempo con cancro.
• Debido aos seus efectos sobre o microambiente dos ósos, os axentes modificadores de ósos poden reducir o risco de metástasis óseas que ocorren en primeiro lugar (con cancro de mama e posiblemente o cancro de próstata ata o momento). O risco de metástasis óseas baixou ata un terzo, mentres que a taxa de mortalidade descendeu nun sexto.
• Nos estudos recentes que estudan os axentes modificadores de ósos con cancro de pulmón, parece que estes fármacos poden mellorar tanto a supervivencia sen progresión como a supervivencia global.

Bifosfonatos (Zometa)

Os bisfosfonatos son medicamentos que foron utilizados por primeira vez para tratar a osteoporose e máis tarde observaron que axudaron coas metástasis óseas. Cando se usa para os cancros que se espallaron nos ósos poden facer un deber dobre. Non só poden reducir a perda ósea, pero tamén teñen efectos anti-cancro. Eles traballan suprimindo o colapso do óso para mellorar a densidade ósea.

Os bisfosfonatos máis utilizados nas metástasis óseas inclúen:

• Zometa (ácido zoledrónico): Zometa é un medicamento intravenoso usado para metástasis óseas de varios tipos de cancro.
• Aredia (pamidronato) : Aredia é un bifosfonato intravenoso. Está aprobado para o cancro de mama eo mieloma múltiple.

Os efectos secundarios máis comúns de Zometa e Aredia son unha síndrome de gripe suave durante os primeiros días despois da infusión. Outros efectos secundarios menos comúns de bisfosfonatos administrados por vía intravenosa poden incluír danos renales, baixos niveis de calcio, músculos, articulacións e / ou dor óseas (que poden xurdir en calquera momento despois do tratamento), fracturas inusuales do fémur e fibrilación auricular. Os bisfosfonatos poden non ser recomendados para persoas con enfermidades renales.

Un evento adverso pouco común pero grave asociado co uso de Zometa (e outros bifosfonatos) é a osteonecrose da mandíbula. Esta condición caracterízase pola ruptura progresiva dunha área de óso en mandíbulas ou maxilares e pode ser un reto. Non se sabe exactamente con que frecuencia se produce a afección, senón que se atopou un risco de preto de 2 por cento nas mulleres tratadas con Zometa como terapia adyuvante para o cancro de mama no estadio inicial. A osteonecrosis pode ocorrer con calquera tipo de drogas na categoría de bisfosfonatos, pero o 94 por cento dos casos atopáronse con medicamentos de bisfosfonato intravenoso e é moi pouco común coas drogas orais.

A osteonecrosis da mandíbula é máis probable se as persoas padecen enfermidades de gengiva, teñen unha hixiene dental deficiente ou se someten a procedementos odontológicos como a extracción de dentes. Hai evidencias de que programar o exame dental cada tres meses e usar antibióticos preventivos para procedementos como a extracción de dentes pode reducir o risco. As opcións de tratamento inclúen unha combinación de cirurxía, lavados, antibióticos e tratamentos de osíxeno hiperbárico.

Os bifosfonatos tamén son aprobados para mulleres posmenopáusicas con cancro de mama no estadio inicial. Nos ensaios clínicos, Zometa atopouse para reducir o risco de desenvolver metástasis óseas nun terzo eo risco de morte nun sexto.

Denosumab (Xgeva e Prolia)

Xgeva e Prolia (denosumab) é un anticorpo monoclonal (anticorpos artificiais) que pode reducir as complicacións (como fracturas) asociadas a metástasis óseas. Hai dúas formulacións desta droga que teñen indicacións un tanto diferentes co cancro. Son administradas por inxección cada catro semanas.

Denosumab traballa unindo e inactivo un receptor nunha proteína (RANKL) que regula a remodelación ósea. Hai dous tipos principais de células nos ósos: os osteoblastos que causan o crecemento óseo e os osteoclastos que descompoñen os ósos. Denosumab inhibe os osteoclastos e aumenta a densidade ósea.

Nun informe de estudos de 2016, denosumab foi evaluado en tres ensaios clínicos separados mirando o seu papel no cancro de mama, o cancro de próstata e un terceiro estudo con persoas que tiñan mieloma múltiple ou tumores sólidos distintos do cancro de mama ou próstata. Con cancro de mama e cancro de próstata, o denosumab era superior a Zometa na redución do risco de fracturas relacionadas coas metástasis óseas. Con mieloma múltiple e outros tumores sólidos (como o denosumab era aproximadamente equivalente en eficacia a Zometa.

Con cancro de pulmón, un estudo de 2015 descubriu que en comparación con Zometa, o denosumab reduciu o risco dunha fractura que se producía nun 17 por cento. Tamén parece atrasar o desenvolvemento das metástasis óseas, reducir o crecemento do tumor esquelético e mellorar o tempo de supervivencia nun pouco máis dun mes.

Denosumab tamén atopou para reducir o risco de osteoporose relacionada co tratamento no cancro de mama e no cancro de próstata (relacionado co uso de inhibidores da aromatase no cancro de mama e na terapia de privación de andróxenos no cancro de próstata).

Os efectos secundarios do denosumab son similares aos bifosfonatos, pero estes fármacos teñen máis probabilidades de producir un baixo nivel de calcio con uso a longo prazo. Por este motivo, recoméndase un suplemento de calcio e vitamina D. A diferenza dos bisfosfonatos, denosumab pode usarse en persoas con insuficiencia renal. Do mesmo xeito que os bifosfonatos, hai un pequeno risco de osteonecrosis da mandíbula con estas drogas.

Directrices para axentes modificadores de óso con metástases óseas

Os estudos sobre axentes modificadores de óso levaron a que se establezan directrices para algúns tipos de cancro.

Para o cancro de mama metastásico, con metástasis óseas, as directrices da Sociedade Americana de Oncoloxía Clínica a partir de 2017 recomendan que as mulleres sexan tratadas cunha das seguintes drogas en canto se detecten metástases óseas:

• Xgeva ou Prolia 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas
• Aredia 90 mg IV cada 3 a 4 semanas
• Zometa 4 mg IV cada 12 semanas ou cada 3 a 4 semanas

Para o cancro de próstata, as pautas de práctica clínica de 2017 tamén recomendaron que se iniciasen axentes modificadores de ósos no momento do diagnóstico de metástasis óseas. As opcións inclúen:

• Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg subcutáneamente cada 4 semanas
• Zometa 4 mg IV cada 12 semanas ou cada 3 a 4 semanas

Todos os outros tumores sólidos con metástasis óseas poden tratarse cun dos seguintes:

• Zometa 4 mg IV cada 3 a 4 semanas
• Denosumab 120 mg subcutáneamente cada 4 semanas

Antes do inicio do tratamento

Antes de comezar o tratamento con denosumab ou bisfosfonatos, recoméndase que a xente teña un exame dental completo que busca evidencias de enfermidades de gengiva e que calquera traballo dental que se requira se debe facer antes de iniciar estes medicamentos.

Base de fondo sobre medicamentos modificadores de óso para metástases óseas a partir de tumores sólidos

As metástasis óseas son un reto para moitas persoas con cancro metastático e poden reducir a calidade de vida e a supervivencia. Os axentes modificadores de ósos son un enfoque relativamente novo e agora son recomendados antes do diagnóstico de metástasis óseas para moitos tipos de cancro.

Os bifosfonatos como Aredia e Zometa poden reducir o risco de fracturas e, posteriormente, unha causa de dor e inmobilidade. O denusomab é eficaz na redución das fracturas tamén e pode ser algo superior aos bifosfonatos para os cancros de mama e próstata. Ambas as clases de medicamentos teñen un risco pouco común de osteonecrosis da mandíbula e recoméndase un exame dental rigoroso para os síntomas da enfermidade da gengiva antes de iniciar estes medicamentos.

Ademais de reducir o risco de fractura, estes medicamentos poden axudar a corrixir a perda ósea debido ás terapias hormonais que se usan nos cancros de mama e próstata. Tanto os bifosfonatos IV como o denosumab parecen ter unha importante actividade anti-cancro, aumentando os beneficios para as persoas que optan por usar estes medicamentos. De feito, ademais de persoas con cancro de mama metastásico, agora recoméndase a Zometa para o cancro de mama no inicio do ciclo como unha terapia adyuvante para reducir a probabilidade de que o cancro de mama se estenda aos ósos.

> Fontes:

> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. e O. Zolk. Intervencións para a xestión da osteonecrosis relacionada coa medicación da mandíbula. Base de datos Cochrane de Revisións Sistemáticas . 2017. 10: CD012432.

> Coleman, R. Impacto dos tratamentos orientados ósos na morbidade esquelética e supervivencia no cancro de mama. Oncoloxía (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.

> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Uso de bifosfonatos adxuvantes e outros axentes modificadores de ósos no cancro de mama: unha guía de práctica clínica de CancerCare Ontario e American Society of Clinical Oncology. Revista de Oncoloxía Clínica . 2017. 35 (18): 2062-2081.

> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. et al. Guía clínica SEOM para metástases óseas a partir de tumores sólidos (2016). Oncoloxía clínica e translacional . 2016. 18 (12): 1243-1253.

> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. e K. Altundaq. Unha revisión completa de Denosumab para metástasis óseas en pacientes con tumores sólidos. Investigación e opinión médica actuais . 2016. 32 (1): 133-45.