No verán de 2017, os investigadores informaron sobre os resultados do xuízo de CANTOS, onde o tratamento coa droga antiinflamatoria canakinumab (Illaris, Novartis) reduciu significativamente o risco de eventos cardiovasculares importantes nas persoas que corrían alto risco.
A maioría dos expertos cren que CANTOS será recordado como un xuízo histórico, xa que constitúe a primeira evidencia clínica realmente sólida de que a medicación específicamente destinada a reducir a inflamación pode mellorar os resultados cardíacos.
Identificar a inflamación como un novo obxectivo para o tratamento preventivo é sen dúbida un motivo de optimismo, e agora podemos esperar unha gran cantidade de investigacións centradas nesa dirección. Non obstante, tamén deberiamos ser escépticos que a droga específica utilizada no ensayo CANTOS-canakinumab nunca se converta nunha importante opción de tratamento para as persoas con risco cardiovascular elevado.
Inflamación e aterosclerose
Foi coñecido por décadas que a inflamación desempeña un papel na aterosclerose e, en concreto, que as células inflamatorias son unha característica destacada das placas ateroscleróticas. Dentro destas placas, os macrófagos (un tipo de glóbulo branco) que tiveron o colesterol LDL oxidado liberan unha serie de substancias inflamatorias que provocan inflamación. Creuse durante anos que esta inflamación axuda a levar ao crecemento da placa e ata á ruptura da placa. A ruptura dunha placa pode ser fatal. A ruptura da placa adoita ser o evento que finalmente desencadea síndrome coronario agudo , levando a unha angina inestable ou a un ataque cardíaco .
Tamén hai evidencia de ensaios clínicos que indican fortemente que a inflamación é importante na determinación do resultado dunha persoa con aterosclerose. En particular, os niveis elevados de sangue de dous marcadores de inflamación -proteína C-reactiva (CRP) e interleucina-6- están asociados cun maior risco de ataques cardíacos e outros eventos cardiovasculares.
Ademais, os estudos demostraron que as drogas de estatinas -que son famosas por reducir os niveis de colesterol, pero que tamén reducen a inflamación- son eficaces para mellorar os resultados clínicos dos individuos de alto risco que teñen altos niveis de CRP, mesmo cando os seus niveis de colesterol non son particularmente elevados. (Moitos expertos cren que é porque as estatinas fan moito máis que "simplemente" reducindo o colesterol que os fai exclusivamente efectivos para reducir o risco cardiovascular. Ler sobre o que fai que as estatinas sexan "diferentes".
Non obstante, ata o xuízo de CANTOS, ningún estudo clínico demostrara que a redución da inflamación vascular, sen reducir os niveis de colesterol, melloraría os resultados clínicos.
O xuízo de CANTOS
O xuízo de CANTOS aproveitou unha droga única que ten como obxectivo un compoñente específico da resposta inflamatoria. O canakinumab é un anticorpo monoclonal que inhibe a interleucina-1b, unha citocina que é críticamente importante na vía inflamatoria relacionada coa interleucina-6. Canakinumab foi aprobado por varios anos para o tratamento de certos trastornos reumatológicos graves, pero nunca se utilizou para tratar enfermidades cardiovasculares.
No xuízo de CANTOS, máis de 10.000 persoas que sobreviviron a ataques cardíacos e que elevaron os niveis de sangue en CRP, foron aleatorias para recibir inxeccións de canakinumab ou placebo.
Tras unha media de 3,7 anos de seguimento, as persoas que foron aleatorias para recibir inxeccións de 150 mg de canakinumab (pero non as que recibiron 50 mg ou 300 mg) tiñan un risco reducido de eventos cardiovasculares (medido por un punto final composto que consiste en un ataque cardíaco non fatal, un accidente cerebrovascular non mortal ou unha morte cardiovascular). A mortalidade total non foi afectada por canakinumab.
O beneficio alcanzado con inxeccións de 150 mg, mentres estadísticamente significativas, era de magnitude relativamente pequena e de importancia clínica marginal. No grupo placebo, houbo 4.11 eventos clínicos por 100 anos persoais, fronte a 3.86 eventos por 100 anos persoais nas persoas que recibiron 150 mg de canakinumab.
Noutras palabras, a redución absoluta do risco na poboación do estudo foi inferior a 1 por cento despois de case catro anos de tratamento. Aínda que este nivel de beneficio non é moi impresionante, aínda era estadísticamente significativo. Así, os resultados do ensaio CANTOS indican, por primeira vez, que a terapia antiinflamatoria pode mellorar os resultados cardiovasculares en individuos de alto risco.
Vale resaltar de novo que canakinumab non é un fármaco antiinflamatorio. En cambio, está orientado a un aspecto particular e único da fervenza inflamatoria. Non está nada claro que as drogas que afectan outros aspectos da inflamación tamén serían beneficiosas. De feito, é ben sabido que os fármacos antiinflamatorios non esteroideos (AINE) parecen empeorar o risco cardiovascular. Así, o aparente beneficio cardiovascular visto con canakinumab non se aplica a outros fármacos antiinflamatorios.
Como nota lateral, as persoas que recibiron o canakinumab no proceso de CANTOS tiveron un risco menor de morte por cancro de pulmón, outra condición na que se pensa que a inflamación desempeña un papel destacado. Así, o xuízo de CANTOS tamén abriu unha nova vía de investigación sobre inflamación e cancro.
O principal evento adverso visto con canakinumab no proceso de CANTOS foi un aumento pequeno pero estadísticamente significativo na morte debido a infeccións. Dado que unha resposta inflamatoria robusta é a miúdo necesaria para combater as infeccións, este achado non foi unha gran sorpresa.
O que todo isto significa
É dubidoso que o xuízo de CANTOS levará ao uso xeneralizado de canakinumab para reducir os eventos cardiovasculares en persoas con alto risco. Non só o beneficio clínico real de canakinumab parece bastante marxinal, pero tamén esta droga é extraordinariamente caro. O tratamento actual con canakinumab, en persoas con condicións reumatolóxicas severas, custa uns 200.000 dólares por ano. O modesto grao de beneficio cardiovascular visto no xuízo de CANTOS seguramente non xustificará o uso dun medicamento tan caro.
Así pois, o significado do estudo CANTOS non é que identificase unha nova e específica terapia preventiva para a enfermidade cardíaca, senón que identificou un novo obxectivo para a investigación.
Ata agora, a redución do risco cardiovascular con medicación limitouse a redución de colesterol (principalmente con estatinas), e quizais inhibindo a trombosis (con aspirina ). Parece agora, moito máis claro que nunca, que a supresión de aspectos específicos da resposta inflamatoria dentro dos vasos sanguíneos tamén pode reducir a incidencia de catástrofes cardiovasculares.
Podemos esperar que as compañías farmacéuticas aproveiten rápidamente esta nova visión para a terapia e intensifican o desenvolvemento doutros axentes que poden mitigar a inflamación vascular. Se este esforzo defende algo parecido ao que moitos expertos preveron, o ensaio CANTOS acabará sendo considerado como un avance importante no tratamento da enfermidade cardiovascular, xa sexa que o uso do canakinumab nunca se converte en común.
Unha palabra de
Agora parece prácticamente seguro que a inflamación ten un papel importante no desenvolvemento da aterosclerose e no resultado das persoas que teñen enfermidade vascular aterosclerótica. O ensaio CANTOS demostrou que a terapia específica dirixida a aspectos específicos da resposta inflamatoria pode mellorar significativamente o resultado de persoas con alto risco.
Aínda que canakinumab -a droga empregada no xuízo de CANTOS- nunca pode chegar a ser un uso xeneralizado das enfermidades cardiovasculares, os investigadores agora estableceron unha nova vía para tratar esta enfermidade. Nos próximos anos podemos esperar escoitar moito máis sobre a inflamación como causa da aterosclerose e sobre novas terapias destinadas a suprimir esta inflamación.
> Fontes:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantic Network en Atherothrombosis. Inflamación na aterosclerose: da fisiopatoloxía á práctica. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapia antiinflamatoria con canakinumab para enfermidades aeroescleróticas. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosclerose: Patoxénese actual e Opcións terapéuticas. Nat Med 2011; 17: 1410.